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韩国的研究人员在睡眠领域的专业杂志sleep上发表了关于特发性快速眼动睡眠期行为障碍患者（Idiopathic REM Sleep Behavior Disorder，iRBD）在时相性快速眼动睡眠期（phasic REM）运动皮层网络的活动异常。研究者通过记录iRBD和控制组的睡眠脑电，采用脑电功率谱和功能连接分析，探讨了iRBD和控制组在REM期的活动变化。结果发现，相较于控制组，iRBD患者在phasic REM表现为sigma和beta频段power的显著降低，和功能连接的增强。 摘要 研究目标：本文主要研究特发性iRBD患者和控制组在时相性和位相性REM睡眠阶段EEG功率谱密度和功能连接变化。 方法：采集了13个iRBD患者（平均年龄66.3岁，男性占84.6%）和10个控制组（平均年龄62.3岁，男性占70%）的脑电数据。选取了30段3s（1.5min）的时相性和位相性REM睡眠。研究者首先计算了6个频段的相对功率谱，然后采用加权相位滞后指数进行功能连接分析，最后在两组间进行两两比较。 结果：脑电功率谱分析发现sigma（P=0.009）和beta（P=0.002）频段REM睡眠状态（phasic vs. tonic）和组别的交互作用显著。相较于控制组，iRBD患者在PhasicREM阶段sigma和beta频段功率降低更为明显和广泛。功能连接分析发现，alpha ( P=0.029)、sigma (P=0.047)、beta (P=0.015)和gamma （P=0.046）REM睡眠状态和组别的交互作用显著。iRBD患者在phasic REM阶段的平均加权滞后指数（wPLI）显著高于tonic REM, 控制组并未发现这种效应。这种功能连接的改变主要涉及beta和gamma频段的额叶和顶叶区域。 结论：我们的研究结果为phasic REM睡眠阶段病理性运动皮层激活提供了神经生理证据，这可能和iRBD患者梦境诱发行为的产生有关。 关键词：快速眼动睡眠；位相性和时相性运动活动；特发性快速眼动睡眠期行为障碍；EEG；功能连接 引言 快速眼动睡眠期（Rapid eye movement，REM）存在低波幅去同步化EEG活动、低张力颏肌电、做梦、自发快速眼动等特征。根据是否存在眼动，REM睡眠可以进一步分为时相性快速眼动睡眠（phasic REM，有快速眼动）和位相性快速眼动睡眠（tonic REM，无快速眼动）。phasic REM阶段有丘脑皮层网络的激活，对外部听觉刺激的觉醒阈值高于tonic REM，gamma活动升高，和认知加工状态更像。而在tonic REM阶段alpha和beta活动升高，和清醒状态更像。好像有点抽象，来张图（此图来自wikipedia），如下，前两导是眼电，3/4导是脑电，最后一导是下颏肌电，二者脑电都是低波幅混合频率，下颏肌电低，但phasic REM存在大量快速眼动，而tonic REM却没有： 快速眼动睡眠期行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD），是一种异态睡眠，以REM睡眠阶段肌张力未消失并伴随梦境相关的行为为特征（通常我们在做梦的REM睡眠阶段全身肌肉是松弛的，所以即便梦境里舞刀弄枪，你也不会真的半夜里舞刀弄枪，为什么呢？有心无力啊）。RBD症状表现为梦中的行为，如打拳、踢腿、从床上跌落、说话、尖叫、呻吟、哭泣等，会导致患者自身或床伴睡眠时受伤。 关于RBD，咱们举个栗子，曹操梦中杀人，一说其故意为之，好让刺杀的人望而却步，另一说是其可能真的有RBD，梦境里遇人刺杀，提刀砍了为自己盖被子的内侍，然后顺水推舟是自己真的梦里会杀人。如果后者为真，那曹操是无辜的，应该去挂号华佗神经内科专家门诊。 此外，RBD需要区分于梦游、睡行症之类的睡眠异常行为，因为梦游等行为一般发生在儿童青少年身上，是由于大脑发育不健全导致的，一般随着大脑的健全发育，成年后会自动消失，且梦游其实和梦无关，一般发生在慢波睡眠阶段。但RBD是神经退行性疾病，一般发生在老年人身上，且以男性居多。 特发性快速眼动睡眠期行为障碍（Idiopathic RBD，iRBD) 是指非由神经失调或抗抑郁药物等引起的。iRBD是很多神经退行性疾病的早期症状之一，比如帕金森、多发性系统性萎缩、路易体痴呆等，其主要病理机制是：产生REM睡眠的脑干回路神经退行性变，导致无法对脊椎运动神经元的发出抑制信号。对iRBD患者来说，REM睡眠中的行为发生在phasic REM的概率高于tonic REM。在Phasic REM阶段，运动皮层表现为alpha和beta频段能量的降低，因此iRBD患者Phasic REM阶段的梦境相关行为可能和运动皮层的活动异常有关。因此，研究者想探讨iRBD和控制组在phasic REM和tonic REM阶段EEG功率谱密度差异。作者假设，相较于控制组，iRBD患者在Phasic REM阶段存在高频能量的降低，并且运动皮层的活动和患者的梦境相关行为有关。此外研究者进行了功能连接分析来确定和频谱功率变化相关的大脑网络。 方法 被试选择、临床评估和PSG记录 21名未服药的iRBD患者和16名年龄性别匹配的健康被试参与了本研究，被试主要来自于首尔国立大学医院神经科。所有患者经临床医师评定，并根据整夜视频-多导睡眠监测记录（video-polysomnography (vPSG)）和ICSD-3的诊断标准确定为iRBD。剔除了14个（8个iRBD和6个控制组被试）共病OSAS被试，因此最后纳入13个iRBD和10个控制组。临床评估问卷包括RBDQ-KR（评估RBD严重程度），PSQI（睡眠质量评估），ESS（日间嗜睡评估），MoCA（认知评估）、CERAD-R（阿兹海默登记）、KVSS（嗅觉评估）、SCOPA-AUT（自动功能障碍的临床症状评估）、GDS-K（抑郁评估）。视频-PSG记录采用的是美国安波澜64导多导睡眠监测系统，记录了一晚上vPSG，其中包括21导脑电、2导眼电、下颏肌电、胫前肌电、心电、热敏、鼻压、血氧、胸腹带、体位、鼾声。同时所有被试同步PSG进行了视听觉记录。根据美国医学会判读手册（AASM），30-s一帧进行睡眠分期判读。 Phasic REM和tonic REM的选择、EEG记录和预处理 将30-s一帧的REM睡眠分成3-s一小帧，根据有无眼动划分为phasic REM和tonic REM，将快速眼动界定为波峰锐利的眼动波，初始偏转达峰时间通常＜500ms。Phasic REM在3s内至少有2次眼动，tonic REM无眼动。同时剔除被肢体和面部运动等干扰的帧，最后从整夜REM睡眠中选取了各获得了30*3s的phasic REM和tonic REM。根据国际10-20系统安放21导电极，以连接耳为参考，采样率400Hz，滤波范围0.1-70Hz，60Hz的陷波滤波，阻抗在10KΩ以下。EEG预处理包括平均参考、降采样至200Hz、1Hz高通滤波、ICA去除伪迹和眼动。 功率谱密度和功能连接分析 采用Welch方法、1-s时间窗、50%重叠进行功率谱密度分析。分析了6个频段的相对功率：delta (2–4 Hz), theta (4–8Hz), alpha (8–12 Hz), sigma (12–15 Hz), beta (15–30 Hz), and gamma (30–50 Hz)。头皮电极被划分为4个感兴趣区（ROIs）: 额叶 (F3, Fz, F4), 中央 (C3, Cz, C4), 顶叶(P3, Pz, P4), 和枕叶 (O1, Oz, O2)。 采用加权相位滞后指数（wPLI）测量不同脑区的相位同步化程度，具体为：首先将原始信号进行希尔伯特变化，确定每个时间点的相位。在计算210导联对的wPLI之后，产生每帧每个频段的连接矩阵。然后平均30帧的wPLI值，获取每个被试的连接矩阵。为了测量整体的连接强度，平均所有电极对wPLI值。最后在REM睡眠状态（phasic vs tonic）或组间（iRBD vs control）间进行两两对比，确定功能连接显著改变的拓扑分布。 统计分析 由于被试量较小，对临床和PSG结果进行非参检验（Wilcoxon rank-sum test或Fisher’s exact test）。每个频段都采用重复测量ANOVA进行统计分析，组间变量为REM睡眠状态(tonic, phasic)和ROIs (frontal, central,parietal, occipital), 组间变量为组别（iRBD和control）。进行功率谱密度分析时，采用Bonferroni方法矫正多重比较问题（6个频段，α= 0.05/6）。配对样本T用于两种REM睡眠状态每个ROI的事后比较，同样采用Bonferroni矫正(4个ROIs, α = 0.05/4)。当进行wPLI的两两比较时，采用FDR矫正。最后将年龄作为协变量，进行偏相关分析，探讨脑电指标和临床参数的关系。 结果 临床发现 如表1所示，iRBD患者在RBDO-KR总分和分量表（factor1/2）得分均显著大于控制组，说明iRBD患者和控制组主观的RBD严重程度差异显著，此外MoCA、KVSS、SCOPA-AUT量表差异显著，说明iRBD患者存在认知功能、自动功能和嗅觉功能障碍。 表1 被试的临床特征 如表s2所示，两组被试在REM睡眠比例上差异边缘显著，以及REM肌张力缺失指数两项指标上差异显著，这表明iRBD患者存在客观的证据。 表s2 被试的PSG参数 Phasic和tonic REM的功率谱密度分析 如表2所示，REM睡眠状态在delta、alpha、sigma、beta频段的EEG功率谱的主效应显著。两组都表现为在phasic REM睡眠时alpha、sigma、beta功率低于tonic REM（图1A）。进一步的对比分析发现，phasic REM的delta频段功率高于tonic REM。当分别对比每组phasic REM和tonic REM的相对功率时，只有iRBD组alpha、sigma、beta功率在phasic REM阶段显著下降（P＜0.001，图1B）。重复测量ANOVA分析发现REM睡眠状态和组别在sigma (F1,21=13.424, P = 0.009)和beta (F1,21 =17.864,P = 0.002)频段的交互作用显著。 表2 功率谱密度的重复测量ANOVA 图1 控制组和iRBD组的功率谱密度分析 REM睡眠状态下EEG功率在beta频段下拓扑属性变化最为明显（图2A）。ROI的事后比较发现，在phasic REM睡眠中，控制组的beta功率只在中央区显著降低，但在iRBD组的所有ROIs都显著降低(图2B）。sigma频段在phasic REM的EEG功率变化和beta频段类似(图S1)。 图2 Beta频段（15-30Hz）在tonic 和 phasic REM睡眠阶段的功率变化 Sigma功率下降和行为症状的相关 研究者进一步探讨了tonic 和 phasic REM睡眠阶段下EEG功率差异和RBD症状严重程度（RBDQ-KR）的相关。由于factor1、factor2代表的临床意义不同，前者和梦境相关，后者主要反映RBD的行为表现，因此分别进行相关分析。结果发现，sigma频段在中央区的功率差异和factor2显著正相关(r = 0.427, P = 0.047; 图 3)，但和facor1（r = 0.081, P = 0.720）、RBDQ-KR总分（r = 0.343, P= 0.119）相关不显著。 图3 中央区sigma (12-15Hz)去同步化和RBD症状分数的相关 功能连接分析 表3总结了整体功能连接强度的重复测量ANOVA结果。研究者发现，除了alpha频段之外，REM睡眠状态在其他所有频段的主效应显著。Sigma、beta、gamma频段的平均wPLI主效应显著。在alpha (P = 0.029)、 sigma (P = 0.047)、 beta (P = 0.015)、gamma (P = 0.046)频段REM睡眠状态和组别的交互作用显著。事后对比发现，iRBD组在alpha(P = 0.015)、 sigma (P = 0.019)、 beta (P = 0.007)、gamma (P = 0.012) 频段在phasic REM睡眠的平均wPLI显著高于tonic REM(图4A）。然而，控制组在phasic 和tonic REM睡眠的平均wPLI差异不显著（图4B）。当对比两组被试的wPLI时，iRBD患者在phasic REM睡眠阶段sigma (P = 0.040)、 beta (P = 0.003)、gamma (P=0.005)频段的wPLI显著高于控制组（图S2）。但在tonic REM阶段未发现显著差异。 表3 平均加权相位滞后指数的重复测量方差分析 图4 Phasic 和tonic REM睡眠的平均wPLI对比 图S2 控制组和iRBD患者的平均wPLI差异 为了确定wPLI差异的具体大脑分布，研究者进一步进行了两组间的两两比较。在phasic REM睡眠阶段，研究者发现iRBD组的功能连接显著高于控制组，并且主要集中在beta频段和额顶连接（图5A）。相反，没有发现tonic REM在两组间的显著差异（图5B）。两种REM睡眠状态的组间比较也得出了类似的结果。iRBD组在phasic REM睡眠的beta频段额顶连接显著高于tonic REM，而gamma频段的连接呈扩散性增强（图S3）。
图5 控制组和iRBD组在phasic REM（A）和tonic REM（B）阶段的功能连接
图S3 总结和研究意义 根据REM阶段是否存在快速眼动行为，可以分为时相性REM和位相性REM。iRBD患者在phasic REM阶段sigma和beta频段功率显著低于控制组。此外，iRBD患者在phasic REM阶段表现为功能连接的显著增强。Tonic REM阶段两组功能连接差异不显著。本研究首次揭示了iRBD患者在phasic REM阶段运动皮层显著激活的电生理证据，这可能和iRBD患者梦境相关的行为有关。 本文的研究难点和亮点在于： （1）iRBD属于特殊型被试，因为RBD容易和OSAS、PD、AD等疾病共病，因此筛选出iRBD难上加难; （2）研究者将着眼点放在了phasic REM和tonic REM两种不同的REM状态上，因为患者会在REM阶段伴发大体动，因此哪怕寻出1.5min的无伪迹干扰的phasic REM也不容易； （3）本文将功率谱密度和功能连接分析结合起来，且二者结果较为一致，因此，整个证据链看起来更为完善。 原文： Abnormal activation of motorcortical network during phasic REM sleep in idiopathic REM sleep behaviordisorder, Sleep, zsy227, https:///10.1093/sleep/zsy227
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