盛锡楠：2018年晚期膀胱癌内科治疗进展

生物_医药_科研 2019-01-24

展开全文

作者：盛锡楠、郭军

单位：北京大学肿瘤医院

晚期膀胱癌的药物治疗，沉寂三十年后出现快速发展，近年来，不仅在PD-1/L1抑制剂的治疗取得突破，而且在靶向治疗以及抗体偶联药物治疗上取得重大进展，晚期膀胱癌的治疗格局被打破，现将2018年晚期膀胱癌治疗领域发生的重要事件做出年终盘点如下。

免疫治疗

自2016年4月美国FDA先后批准了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、

Avelumab及Pembrolizumab等5种PD-1/PD-L1单抗用于晚期膀胱癌的二线治疗，另外Pembrolizumab被批准用于不能耐受顺铂化疗患者的一线治疗，开启了晚期膀胱癌治疗的新篇章。免疫治疗使得二线治疗的客观有效率从10%左右最高提升至27%，中位生存时间从不足10个月最高延迟至20个月，因此目前国内外指南均将PD-1/PD-L1单抗作为二线治疗的主要推荐，而对于不能耐受铂类化疗的患者作为一线推荐。但免疫治疗中位PFS时间短，仅治疗有效的患者生存获益显著，因此筛选免疫治疗相关的生物标记物尤其重要，PD-L1以及肿瘤负荷（TMB）检测虽然有一定价值，但还不能成为选择免疫治疗的标记物，目前免疫联合以及尽早接受免疫治疗成为研究的趋势与热点。

2018年欧洲肿瘤内科会议报告了checkmate032研究中的联合队列数据，既往已经报道了NIVO单抗单药用于晚期尿路上皮癌一线治疗失败后的疗效，此次报道了PD-1单抗与CTLA-4单抗不同用药剂量的组合，分别为NIVO3+IPI1与NIVO1+IPI3两组合治疗晚期尿路上皮癌一线治疗失败后的疗效数据，结果显示：NIVO单抗单药治疗组、NIVO3+IPI1以及NIVO1+IPI3联合组分别入组78、104与92例患者，客观有效率分别为25.6%、26.9%与38.0%，中位PFS时间分别为2.8、2.6与4.9个月，中位OS时间分别为9.9、7.4与15.3个月，其中PD-L1阳性（≥1%）人群中，NIVO单药、NIVO3+IPI1与NIVO1+IPI3联合治疗获得的客观有效率分别达到26.9%、35.5%以及58.1%。很明显，PD-1单抗联合CTLA-4单抗（NIVO1+IPI3）显著提高了客观有效率，特别是PD-L1阳性患者的患者可以达到58%。2018年AACR会议公布了同样类似的一项PD-L1单抗Durvalumab联合CTLA-4单抗Tremelimumab用于晚期尿路上皮癌二、三线治疗的研究，结果显示PD-L1≥25%的患者客观有效率可以达到29.4%。

这些初步临床研究结果为提高膀胱癌的免疫治疗提供了一个方向，即PD-1单抗与CTLA-4单抗联合同样有可能在膀胱癌的免疫治疗取得不错的疗效，目前PD-1单抗联合CTLA-4单抗与常规化疗进行对照用于晚期膀胱癌一线治疗的随机对照Ⅲ期临床研究。而膀胱癌免疫联合的另外一个方向，就是PD-1/L1单抗与常规化疗联合，目前主要的PD-1/L1单抗都开展了Ⅲ期随机对照临床研究，选择的对照组均为常规铂类化疗方案，这些将会改变膀胱癌一线铂类化疗为主的治疗格局。

靶向治疗即将获得突破

近年来随着基因组研究的深入，许多较有前景的尿路上皮癌靶点被发现，也尝试抗血管酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）或针对人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）靶点治疗，但目前较有临床应用前景的有成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）。FGFR3在组织发展、再生及血管生成中具有重要作用，转移性尿路上皮癌中FGFR3突变高达15%～20%，且较多出现在免疫“冷”肿瘤，即管腔1型UC中，接受现有免疫治疗的客观有效率低，仅为5%左右，这部分人群本身不适合接受免疫治疗，FGFR抑制剂可能是极具前景的治疗手段。

BLC2001研究是一项将Erdafitinib（ERDA，FGFR1-4抑制剂）用于mUC治疗的单臂Ⅱ期临床研究，入组患者要求为合并FGFR变异、既往接受过至少一线化疗或不能耐受铂类而化疗的患者，2018年ASCO年会公布的研究结果显示共入组99例患者，接受Erdafitinib 8 mg Qd治疗，中位年龄为68岁，80%的患者合并内脏转移，43%的患者既往接受过一线以上的全身治疗，75%的患者存在FGFR3突变，结果显示独立评估ORR为42%，其中CR率为3%，部分缓解率为39%，DCR为80%，中位起效时间为1.4个月，mPFS时间为5.5个月，mOS为13.8个月。值得注意的是，在既往接受CPI治疗的21例患者中ORR高达59%。安全性方面，主要为1～2级不良事件。

另外一项Ⅰ期试验对FGFR抑制剂瑞戈非尼的疗效进行了评估，共有219例患者接受筛选，99例具有FGFR1～3 mRNA表达，其中51例患者接受了疗效评价，ORR为24%（均为PR），DCR为73%。PIK3CA/RAS野生型患者ORR为30.6%。既往接受过CPI治疗的10例患者ORR为30%，DCR为80%。研究认为，通过FGFR mRNA表达水平选择瑞戈非尼受益人群是可行的，瑞戈非尼具有良好的安全性和极具前景的抗肿瘤活性，但需要除外PIK3CA/RAS突变患者。其他的FGFR抑制剂有BGJ398，Ⅱ期试验中顺铂方案治疗失败且具有FGFR3突变/融合的mUC患者获得的ORR也达到36%，大部分不良反应均为1～2级。

FGFR抑制剂的ORR可达30%～40%，mPFS为5～6个月，相比较目前的免疫治疗以及化疗而言，FGFR抑制剂的疗效已显著提高，当然这需要后续的Ⅲ期对照临床研究来进一步证实，但目前的疗效数据已经足够支持这部分患者接受抗FGFR的靶向治疗。美国FDA已经授予其突破性疗法资格认定，相信很快会批准，这将会开启晚期膀胱癌的靶向治疗。

抗体偶联药物成为膀胱癌治疗的突破

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是将靶向于肿瘤细胞的单克隆抗体与可产生细胞毒性的活性物质偶联起来的新型药物，理想的ADC以肿瘤特有抗处处看原为靶点以肿瘤特异性抗原为靶点，可以特异性地作用于肿瘤细胞，避免或减少正常细胞的药物暴露。2017年公布了一项ADC药物Sacituzumabgovitecan用于膀胱尿路上皮癌的早期数据，客观有效率达到36%，中位PFS时间达到7.1个月，因此ADC药物用于晚期尿路上皮癌的研究值得期待。

Enfortumab Vedotin（EV）由mUC表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组成的抗体偶联药物，2018年ASCO会议公布了EV-101研究中转移性膀胱癌治疗数据，共入组112例患者，合并肝转移者33例（29%），均为既往至少接受过一线治疗的转移性尿路上皮癌，所有患者接受EV治疗1.25mg/kg d1、8、15, Q4W，结果显示确认的客观有效率为41%，疾病控制率71%，中位PFS时间为5.4个月，中位OS为13.6个月。亚组分析显示既往接受过免疫治疗、未接受过免疫治疗以及肝转移的ORR分别为40%、43%以及39%，疾病控制率分别为74%、61%与61%。最常见的不良反应是乏力、脱发以及食欲减退等。目前针对晚期膀胱癌，已经开展后续的2/3期临床研究。

今年CSCO大会公布了一项国内原创HER-2抗体偶联药物RC48-ADC用于晚期膀胱癌HER2高表达患者的国内多中心Ⅱ期临床研究的初步结果，共入组41例晚期膀胱癌患者，40%合并肝转移，评效30例，其中20例获得客观缓解，ORR达到66.7%，目前已经启动多中心的注册2期临床研究。

总结

晚期膀胱尿路上皮癌近几年来取得许多发展，未来尿路上皮癌的治疗迎来蓬勃发展的春天，随着治疗选择的增多，晚期膀胱尿路上皮癌的治疗逐渐进入精细分层治疗，相应生物标记物的研究越来越重要。