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尿路上皮癌（UC）是起源于尿路上皮的一种多源性恶性肿瘤，易复发、易转移，既往治疗手段有限，疗效差强人意，免疫治疗为UC患者带来了新的曙光。基于RATIONALE 204研究的成功，百济神州公司自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗已于2020年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性UC治疗，以优秀、可及填补了我国UC临床免疫治疗空白。与此同时，替雷利珠单抗先后斩获了2019年版中华医学会泌尿外科学分会（CUA）《膀胱癌诊断治疗指南》、2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南》及2021年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南》的晚期尿路上皮癌治疗推荐，也是目前唯一获上述三大权威推荐的中国自主研发PD-1抑制剂。 本文分享一例UC根治术后疾病进展的病例，患者接受替雷利珠单抗治疗后达到临床完全缓解（cCR）状态，且生活质量得到明显改善。（本病例由李雪冰教授进行点评，程瑜蓉医生进行病例分享）
主任医师 肿瘤学博士 副教授 硕士生导师 首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤科 英国UCL大学访问学者 美国临床肿瘤协会会员 北京癌防学会肿瘤规范化推广应用委员会常务委员 北京CRPC青年委员会委员 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会委员 中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员 中国老年肿瘤学会转化医学专业委员会委员 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤委员会委员 中国老年医学学会老年肿瘤分会转化医学专业委员会委员
首都医科大学附属北京潞河医院 主治医师 北京癌症防治学会肿瘤规范化推广应用专业委员会委员 专业研究方向：肿瘤的分子精准治疗及免疫治疗相关毒副反应，主持在研通州区科委课题1项，参与在研临床试验项目9项，发表多篇SCI及核心期刊论文。 主要从事肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等的临床诊疗工作，擅长常见肿瘤的内科诊断及化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等内科治疗，并从事肿瘤的诊断穿刺、消融等微创诊疗工作。 一般资料：老年男性，65岁，于2020年4月就诊。 主诉：诊断膀胱癌2年余。 现病史： 患者2017年10月因“无痛性肉眼血尿”就诊，全腹CT见膀胱前壁肿瘤，行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示：高级别乳头状尿路上皮癌（G3），伴间质浸润。 2017年12月再次行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示：纤维组织，内见上皮样细胞巢。2018年2月行膀胱部分切除术，术后病理示：浸润性尿路上皮癌，高级别，侵犯肌层。 2018年4月复查膀胱镜提示膀胱颈口、前壁及右侧壁肿物，直径约0.5cm，病理示：高级别尿路上皮癌。2018年5月3日行“腹腔镜下根治性膀胱切除 回肠通道术”，病理示：高级别浸润性尿路上皮癌等。2018年7月开始间断GP方案化疗9次。 2020年3月自感右侧腰腹部及大腿疼痛，行全腹CT提示右侧腰大肌病变，致右侧输尿管及右侧肾盂明显扩张、积水；下腹盆腔及腹主动脉周围多发大小不等淋巴结显示。结合病史考虑为膀胱癌复发转移灶。 既往史、个人史及家族史：过敏性鼻炎病史3年，余无特殊。 病理诊断（2018年5月9日）：（膀胱）高级别浸润性尿路上皮癌，肿瘤浸润至上皮下结缔组织，未见明显神经侵犯，未累及前列腺、双侧输精管及精囊腺，局灶可见异物巨细胞反应，尿道断端净，另送双侧输尿管断端及输精管断端未见肿瘤；前列腺增生症；（闭孔淋巴结）检材为神经纤维组织，未见肿瘤侵犯。膀胱周围淋巴结可见癌转移（4/7）。 免疫组化结果：CK7（ ），CK20（ ），P53（ ），Ki-67（约40% ），Uroplakin-2（-），GATA-3（ ），CEA（少量 ），P40（ ），P63（ ），CK5/6（部分 ），CD34/弹力（未显示血管侵犯）。 腹部CT（2020年4月）：右侧腰大肌病变，致右侧输尿管及右侧肾盂明显扩张、积水；下腹盆腔及腹主动脉周围多发大小不等淋巴结显示。结合病史考虑为膀胱癌复发转移灶。如图1所示。 图1：治疗基线腹部CT 1.（膀胱）高级别浸润性尿路上皮癌术后复发；2.下腹盆腔、腹主动脉周围多发淋巴结转移 治疗方案：免疫治疗 放疗 经患者充分知情同意并签署知情同意书后，2020年4月21日开始行替雷利珠单抗200mg q21d免疫治疗至今，共完成18周期治疗；并于2020年11月27日至2020年12月3日期间接受瘤床区局部放疗，右侧腰大肌瘤床区PGTVp 56.7Gy/2.1Gy/27次，PTV 48.6Gy/1.8Gy/27次。 影像学评价：患者先后于免疫治疗第2、4、7周期后复查腹部CT，第2及7周期复查影像如图2所示，可见第2周期治疗后病灶较前缩小，疗效评价为部分缓解（PR），4周期复查评效维持PR，7周期治疗后复查评效CR。PET-CT（2020年9月25日，第7周期治疗后）：膀胱癌术后、化疗、免疫治疗后；右下腹壁造瘘口影，局部结肠肠管内放射性浓聚；右侧腰大肌边缘部代谢轻度增高（SUVmax 2.9），建议密切随访除外少量肿瘤残留；腹膜后多发小淋巴结，部分淋巴结轻度代谢增高（SUVmax 1.5），考虑反应性增生可能性大；双肺多发微小结节，代谢未见明显增高（SUVmax 0.5），建议短期CT随访；全身其余部位未见明显高代谢肿瘤转移灶。末次治疗后（2021年4月）复查全腹CT未见明确复发转移，如图3所示。 图2：从左至右分别为免疫治疗前及第2、7周期治疗后腹部CT 图3：末次复查腹部CT（2021年4月） 安全性评价：患者免疫治疗期间出现免疫治疗相关性皮疹G1级，给予卤米松软膏、夫西地酸外用后有所好转。 尿路上皮癌（UC）是世界范围内常见的恶性肿瘤，也是我国泌尿外科临床最为常见的恶性肿瘤之一，具有复发率高、侵袭性强、治疗效果不佳的特点。对于局部晚期或转移性UC患者而言，标准的含顺铂双药化疗方案只能使患者中位总生存期（OS）维持在14-15个月，含卡铂方案则仅为8-9个月。如何提高一线治疗的疗效，延缓疾病进展、延长患者生存期是UC临床治疗急需解决的问题。与其他诸多肿瘤一样，随着近年来免疫治疗的不断发展，UC的治疗也呈现出新的局面。 替雷利珠单抗是我国百济神州公司自主研发的PD-1抑制剂，优化的分子结构使其疗效和安全性有了更大提升。作为目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1抑制剂，替雷利珠单抗与巨噬细胞FcγR的结合极大减少，从而有效避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），减少了活化T细胞消耗、增强了抗肿瘤活性，可潜在减少耐药发生。其次，基于Fab段独特的PD-1结合表位，替雷利珠单抗与PD-1的亲和力更高，解离速率也更慢，意味着能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。 以中国患者为主的IA/IB期研究结果显示，替雷利珠单抗作为二线方案治疗晚期UC患者时的ORR为29.4%，疾病控制率（DCR）为47.1%。在进一步的Ⅱ期探索——替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌经治患者的RATIONALE 204研究中，纳入了113例既往接受过≥1线含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，经过9.4个月的中位随访，在可评估的104例患者中，客观缓解率（ORR）为24%，疾病控制率（DCR）为38%。值得一提的是，其中10%的患者达到了完全缓解（CR），CR率显著高于同类药物，最长CR持续时间超过2年。中位无进展生存期（2.1个月）和中位总生存期（9.8个月）和国际上获批二线尿路上皮癌的同类药物相当。并且患者在治疗期间的安全性与耐受性良好，大多数治疗相关不良事件≤2级，证实了替雷利珠单抗的良好临床疗效和耐受性。基于此，2020年4月国家药品监督管理局（NMPA）批准了替雷利珠单抗用于治疗接受含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性PD-L1高表达的尿路上皮癌患者。 本例患者为老年患者，初诊为高级别乳头状尿路上皮癌（G3），伴间质浸润，提示预后不良，多次行TURbt治疗，效果欠佳。之后行根治性手术治疗，术后不规律GP方案化疗，22个月出现疾病进展就诊。充分评估病情后，经患者知情同意给予单药替雷利珠单抗200mg q21d治疗。2周期复查评效cPR，7个周期达到cCR状态，提示免疫检查点抑制剂明显获益，目前已完成18周期替雷利珠单抗治疗，OS已达到40个月，患者生存时间及生活质量得到明显改善。治疗期间完善PET-CT提示原肿瘤区域SUV值轻度升高，无明确残留肿瘤病灶，给予局部放疗后达到无病变迹象（NED）。患者整个治疗过程曾出现免疫治疗相关性皮疹G1，对症处理后好转，提示替雷利珠单抗在尿路上皮癌的疗效及安全性均良好。 目前替雷利珠单抗在晚期UC一线治疗Ⅲ期临床研究也正在进行。作为肿瘤突变负荷较高的一类肿瘤，UC理论上对免疫治疗比较敏感，希望替雷利珠单抗能够进一步延长中国UC患者的总体生存期，带来更多获益。 此例UC根治术后疾病进展的患者，经过替雷利珠单抗治疗后2个周期达到cPR，7个周期达到cCR，18周期持续获益，患者生存时间及生活质量得到明显改善。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，在被纳入医保目录后，相信随着替雷利珠单抗的推广使用，将为治疗提供更多借鉴，为更多的肿瘤患者带来希望。希望未来在UC领域，替雷利珠单抗的更深入研究探索能够获得更为可观的疗效，让我国更多的UC患者从中国原研创新药中获益！  |
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李雪冰 教授
