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Ras蛋白是一类小GTPase，可以将外部的生长信号传导到下游通路中。但在几乎所有癌症中的KRAS,NRAS和HRAS上都存在着原癌突变，这些突变体的GTPase酶活性受到损伤，导致促癌信号转导的持续性激活。因此Ras一直是癌症中的重要靶标，但是其结构和复杂的调控机理导致对它的成药充满了挑战。作者认为理解Ras的相互作用蛋白图谱可以更好地理解癌症中Ras所起到的作用。 为了研究Ras的相互作用蛋白以及Ras WT和突变体相互作用蛋白的差异，作者应用了BioID技术成功鉴定了150多个Ras相互作用蛋白，其中包括已知的Raf和PI3K蛋白。为了了解其它130多个全新的Ras相互作用蛋白在Ras信号通路中的作用，作者采用了CRISPR筛选技术鉴定哪些蛋白在Ras依赖的肿瘤细胞生长是非常重要的。在这些蛋白中，作者发现mTOR与Ras突变体比WT更加临近，同时敲除mTOR可以抑制依赖于Ras突变体的癌细胞的生长，因此作者进一步验证了Ras突变体与mTOR相互作用在分子层面上的影响。Ras突变体可以结合mTORC2的两个组分mTOR和MAPKAP1，从而促进细胞膜附近mTORC2的激酶活性，从而开启下游的促进细胞增殖的细胞周期转录程序。作者最后证明干扰Ras和mTORC2的相互作用可以在活体水平损害Ras依赖的癌变。 总而言之，作者结合了临近标记蛋白质组学和CRISPR筛选鉴定了mTORC2是Ras的直接下游靶点。 本文作者：QW |
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