一种用于治疗痛风的药物组合物及其制备方法

专利名称：一种用于治疗痛风的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药和天然药物技术领域，具体涉及ー种用于治疗痛风性肾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
痛风是长期嘌呤代谢障碍、引起血尿酸增高、尿酸盐在体内沉积所致的ー组疾病。临床特点为高尿酸血症、关节炎、痛风石、泌尿系结石以及痛风性肾病。早期常反复发作急性痛风性关节炎，关节疼痛剧烈严重影响日常生活工作，随着痛风反复发作，间隔时间逐渐缩短，受累关节逐渐增多，在关节炎发作10年后可出现特征性痛风结节，病情迁延成为慢性痛风性关节炎，出现骨质病理改变，关节僵硬畸形；痛风患者几乎100%都有肾脏病理损害，早期可无症状，随着病程的延长，肾脏出现结石形成及严重的肾功能损害，最 后发展为慢性肾功能衰竭。据欧洲透析移植协会统计，慢性肾功能衰竭由痛风所致的占
I.6%-10%。随着生活水平的迅速提高、人口的老年化等因素，我国高尿酸血症与痛风的发病率显著增加，并呈持续上升的趋势。积极治疗痛风，控制血尿酸水平，減少痛风的急性发作，保护肾功能，防治痛风性肾脏病的发生及发展，是防治痛风性肾病的根本。目前临床上治疗高尿酸血症的药物有别嘌呤醇、丙磺舒、痛风利仙等，但由于药物的副作用及诸多禁忌症限制了它们的使用。其中抑制尿酸合成剂别嘌呤醇虽然降尿酸疗效良好，但有相当数量的患者出现包括药物过敏反应、肝功能损害在内的严重不良反应，尤其在肾功能受损的患者中过敏反应最为常见；而促进尿酸排泄的药物在尿酸高排泄量者、已有明显尿石症者、肾功能不全患者中都不能使用，因而严重制约了上述药物在痛风性肾病中的应用。如何较好地控制血尿酸水平、減少痛风的急性发作、保护肾功能一直是当今医学较为棘手的难题，迄今尚无ー种安全有效的新药在降低血尿酸、減少痛风发作的同时，能预防肾脏尿酸结石的形成、保护肾功能、防治痛风性肾病。目前国内外西医治疗痛风性肾病多采用排尿酸、抑制尿酸合成等降低血尿酸方法，希望通过将血尿酸降至正常后，达到防治肾损害的目的，但许多病人在血尿酸完全正常后，其尿蛋白的排出量并未減少，且部分病人会产生较为严重的药物不良反应。为了避免关节炎反复发作和肾脏病变形成，痛风患者需要长期服用有降低血尿酸作用的药物，但目前安全、有效、经济的降低血尿酸药物较少。我国用中草药治疗痛风病具有悠久的历史，但迄今尚无能有效降低血尿酸、治疗痛风性肾病中药制剂应用于临床。因此，寻找新型降血尿酸药物，特别是开发具有降低血尿酸、治疗痛风性肾病的中草药制剂具有重要的意义。

发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗高尿酸血症和痛风性肾病的一种中药药物组合物。本发明的另一目的是提供了该中药药物组合物的制备方法。
本发明人根据中医理论，以临床经验为基础，经反复的临床摸索与试验，选择以生地、土茯苓、当归、赤芍、海金沙、泽泻、白木和黄柏进行组合，将这些药物组合使得各药物功效产生协同效应，从而达到治疗高尿酸血症的效果。该药物组合物由下列重量份的原料组成生地10-40份、土茯苓10-40份、当归10-30份、赤芍10-40份、海金沙10-40份、泽泻5_20份、白术5_20份、黄柏5_20份组成。根据患者的症状不同，如果病位在上肢可加桑枝，病位在下肢则可加川牛膝；关节疼痛酌加威灵仙、稀莶草、蚕砂；冷痛明显酌加桂枝、制川乌；关节红肿酌加秦艽、姜黄、生石膏；有痛风石形成加炮山甲、土鳖虫；伴尿路结石，加金钱草、鸡内宝、石苇、车前子；湿重者加防己、薏苡仁；病久气血虚弱加用黄芪、川芎；伴有腰膝酸软等肝肾亏损者加桑寄生，山萸肉；伴有ロ渴等阴虚内热者，加知母、丹皮；血瘀明显酌加桃仁、地龙、益母草。根据临床优选的结果，本发明的药物组合物由下列重量份的原料组成生地30份、土茯苓30份、当归10份、赤芍30份、海金沙15份、泽泻10份、白术10份、黄柏10份组成。 如果病位在上肢加桑枝30份，下肢加川牛膝15份；关节疼痛酌加威灵仙15份、稀莶草15份、蚕砂15份；冷痛明显酌加桂枝8份、制川乌8份；关节红肿酌加秦艽15份、姜黄10份、生石膏30份；有痛风石形成的加炮山甲10份、土鳖虫6份；伴尿路結石，加金钱草15份、鸡内宝15份、石苇15份、车前子15-30份；湿重者加防己10份、薏苡仁20份；病久气血虚弱加用黄芪30g、川芎10份；伴有腰膝酸软等肝肾亏损者加桑寄生30份，山萸肉15份；伴有ロ渴等阴虚内热者，加知母15份、丹皮10份；血瘀明显酌加桃仁15份、地龙15份、益母草20份。本发明的药物组合物的制备方法取药物组合物重量份的药材，当归、赤芍、白木、黄柏采用含30% -90%的こ醇溶液提取1-3次，提取液合井，减压回收こ醇，再低温减压浓縮，干燥，得提醇提取物，其他生地、土茯苓、海金沙和泽泻等药材则加水煎煮提取1-3次，提取液合并，浓缩、干燥，得水提取物；将醇提取物和水提取物合并，混匀，加入药剂学上可接受的辅料，制成相应的剂型，即可得本发明的药物组合物。下面以药效实验例对本发明进行进一步的说明。I材料和方法I. I 药品及仪器氧嗪酸钾(oxonic acid, potassiumsalt, 0A)和尿酸(uricacid,99%, UA)均购自 Sigma 公司。I. 2动物及分组2月龄雄性SD大鼠50只，均购自中国人民解放军动物中心，体重200g±20，随机分为5组，即正常对照组、模型组、益清方组、别嘌呤组、丙磺舒组共5组，每组各10只，大鼠每周称重I次。I. 3造模及给药方法采用国际公认造模方法，制备大鼠高尿酸血症肾病模型。模型组大鼠给予3% OA灌胃(lml/100g大鼠)，别嘌呤醇组在给予3% OA灌胃同时予以别嘌呤醇4mg/100g灌胃，丙磺舒组在给予3 % OA灌胃的同时予以丙磺舒20mg/100g灌胃，益清方组在给予3% OA灌胃的同时予益清方8g/kg灌胃，上述四组均每日给予0. lmmol/L尿酸自由饮水；正常对照组给予生理盐水灌胃及饮水，每周根据大鼠的体重调整给药剂量。灌胃2月后处死大鼠取材。
I. 4观察指标及测定方法I. 4. I 一般情况包括精神、尿量、尿色、大便、关节及活动、体重等；I. 4. 2肝肾功能大鼠腹主动脉取血，分离血清(3000r ^irT1)，由中国人民解放军总医院检验科在全自动生化分析仪上測定血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、谷丙转氨酶(ALT)。I. 4. 3血常规大鼠腹主动脉取血，由由中国人民解放军总医院检验科在血常规分析仪上測定血常规結果。I. 4. 4肾脏组织病理大鼠于24h断头处死，立即分离左肾固定，分别制备常规病理及电镜标本，普通光镜及透射电镜下观察。I. 4. 5尿NAG酶测定该酶是反应肾小管损伤的敏感指标。采用膀胱穿刺尿立即送检，酶标法检测。 I. 4. 6肾脏纤维化的指标肾脏组织石蜡切片后，用免疫组织化学ABC法检测反映肾间质纤维化的指标CoIIII (抗大鼠CoIIII多抗购自北京中杉金桥公司)I. 5统计学方法采用SPSS10. O统计软件，采用SPSS 10. O统计软件，数据以平均
值土标准差(i±SD)表示，采用单因素方差分析，组间比较用q检验，P < O. 05被认为有显
著性差异，P <0.01被认为有非常显著性差异。2 结果2. I 一般情况I月后模型组、丙磺舒组均有部分大鼠出现关节红肿、跛行，尿色深黄、血尿，分别有3只、2只大鼠死亡。但益清方组大鼠无死亡，无关节症状，无血尿、尿色明显较模型组及西药组清亮，大便略稀，大鼠精神状态、活动行走、大便、尿色均明显好于模型组，但进食及体重无明显差別。2. 2血尿酸的变化2月时大鼠模型组血尿酸值显著升高，与正常对照组比较有非常显著差异(P
<O. 01)，益清方组、别嘌呤醇组、丙磺舒组大鼠血尿酸值均显著降低，益清方组与模型组比较有非常显著差异(P <0.01)，结果见表I。表I各组大鼠不同干预后2月时血尿酸值(mmol/1) (χ±SD)
正常对照组模型组益清方组别嘌呤醇组丙磺舒组~
血尿酸 59.4±10.6 485.9± 114.4** 168·6±38.2ΔΔ 135.6±31.4ΛΔ 199.6±60.1Δ注与正常组比较< 0.01 ;与模型组比较ΔΔΡ < O. 01ΔΡ < O. 052. 3血肌酐、尿素氮的变化2月时大鼠模型组血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)较正常对照组显著升高(P<0.01)，益清方组、别嘌呤醇组大鼠血肌酐及尿素氮均显著降低，益清方组与模型组比较有显著差异(P <0.05)，各组结果见表2。表2各组大鼠不同干预后2月时血肌酐(umol/1)、尿素氮的值(mmol/1) (X± SD)一正常对照组模型组益清方组别嘌呤醇组胃磺舒组~
BUN5.0±1.218.6±5.8**9.6±2.9*Δ12.2±3.3*Δ15.6±4.5**
Cr30.6±3.9121.5 土23.6**80.2±23.1*Δ79.6±22.7*Δ100.6±28.5*注与正常组比较 **P < 0.01 *P < O. 05
与模型组比较ムP < O. 052. 4尿NAG酶的变化造模并治疗2月后模型组尿NAG酶较正常对照组显著升高(P < O. 01)，而益清方及别嘌呤醇组大鼠尿NAG酶均较模型组有显著降低(P < O. 05)，详见表3.表3各组大鼠不同干预后2月时尿NAG酶值(mmol/1) (χ±SD)
正常对照组模型组益清方组别嘌呤醇组丙磺舒组~
尿NAG 酶 5.0±1.2 59. 5±5. 8** 18. 7±3.9Δ 26. 5±5. 3Δ 46. 1±6. 5注与正常组比较，< O. 01与模型组比较ムP < O. 052. 5血常规的变化2月时大鼠模型组白细胞计数、血小板计数值均明显高于正常对照组(P < O. 05)、而益清方组及别嘌呤醇组大鼠的白细胞计数较模型组减少(P <0.05)，与正常组比较无明显差异。益清方组大鼠的血小板计数较模型组有一定程度的下降(P < O. 05)。模型组血红蛋白数值略低于正常组，但各组之间尚无统计学差异，结果详见表4。表4各大鼠不同干预后2月时血常规结果(x±SD)
正常对照组模型组益清方组别嘌呤醇丙磺舒组
组
白细胞计数 7.9±1·4 11.2±1.5* 8.7±1.3Δ 8.4±1.4Δ 10.5±1.4*
(*109/L)
血红蛋白数 151·8±7.3 139·3±4.6 141.6±5.3 138·4±9·7 139.7 土 7.3
(*g/L)
血小板计数 655.7土40.9 830.7士40.2* 743·7±57.1Δ 748.0±70.1 788.5±58.8*(*109/L)注与正常组比较*P < O. 05与模型组比较ムP < O. 052. 6肝功能的情况2月时大鼠别嘌呤醇组谷丙转氨酶较正常对照组有所升高(P < O. 05)、益清方组与正常组无明显变化(P > O. 05)，各组结果详见表5。表5各组大鼠不同干预后2月时ALT值(U/1) (χ±SD)正常对照组模型组益清五I别嘌呤醇组一丙磺舒组
ALT159.2±15.0189.4±16.8172.2±24.6216.7±28.2*170.2±28.2注与正常组比较*P < O. 052. 7肾脏病理结果氧嗪酸钾(OA)及尿酸灌胃造模后2月，各组大鼠肾组织可见肾小管管腔中有程度不等的蛋白尿及红细胞，部分有小管细胞的脱落，管腔尤其是肾髓质部位、集合管不同程度的扩张，部分管腔内可见尿酸盐結晶，肾内小动脉部分可见小血管壁增厚，肾小球袢开放好，球内可见较多的红细胞，肾间质可见大量的炎细胞浸润，小管萎縮及纤维化鲜见。其中，模型组病变程度尤为严重，益清方组、别嘌呤醇组肾脏病理改变较模型组都有显著减轻，丙磺舒组肾脏病变也有一定程度减轻。药效试验例表明，本药物组合物可有效降低高尿酸血症患者的血尿酸水平，缓解 及減少痛风的发作；伴有肾功能受损者能降低尿素氮及肌酐水平，减轻肾脏病理改变程度，减轻肾小管间质的炎细胞浸润及间质纤维化程度，具有稳定和保护肾功能的作用。在本发明人十余年的临床实践中发现本方有确切的疗效临床观察了 36例痛风急性关节炎发作患者基本方显著降低患者的血尿酸水平，虽然与单纯西药对照组比较无明显区别，但同时能增加尿酸排泄分数，而且对表现肾功能损害者能降低或稳定尿素氮、血肌酐水平，较单纯西药对照组比较均有统计学差异(P < O. 05)。通过药理药效和临床的实践表明，本发明的药物组给物具有补肾养阴、健脾利湿、清热活血、通淋排石的功用，在治疗高尿酸血症、痛风、痛风性肾病方面具有确切的疗效。
具体实施例实施例I取生地15kg、土茯苓15kg、当归5kg、赤芍15kg、海金沙7. 5kg、泽泻5kg、白术5kg、黄柏5kg，除去杂质，酌予碎断，其中当归、赤芍、白木、黄柏4味药材加8倍量70%的こ醇提取2次，提取液合井，滤过，减压回收こ醇，无醇味后再低温减压浓缩，干燥，得醇提物；生地、土茯苓、海金沙和泽泻每次用10倍量水加水煎煮3次，提取液合并，滤过，浓缩、干燥，得水提取物；将醇提物和水提取物合井，混匀，加入辅料制粒，干燥，加入少量硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，即得。实施例2取生地10kg、土获考:10kg、当归10kg、赤苟10kg、海金沙10kg、泽湾5kg、白术5kg、黄柏5kg，除去杂质，酌予碎断，其中当归、赤芍、白木、黄柏4味药材加10倍量70%的こ醇提取3次，提取液合井，滤过，减压回收こ醇，无醇味后再低温减压浓缩，干燥，得醇提物；生地、土茯苓、海金沙和泽泻每次用8倍量水加水煎煮2次，提取液合并，滤过，浓缩、干燥，得水提取物；将醇提物和水提取物合井，混匀，加入辅料制粒，干燥，装入袋，即得本发明的颗粒剂。实施例3取生地40kg、土获考:40kg、当归30kg、赤苟40kg、海金沙40kg、泽湾20kg、白术20kg、黄柏20kg，除去杂质，酌予碎断，其中当归、赤芍、白木、黄柏4味药材加10倍量70%的こ醇提取3次，提取液合井，滤过，减压回收こ醇，无醇味后再低温减压浓縮，干燥，得醇提物；生地、土茯苓、海金沙和泽泻每次用8倍量水加水煎煮2次，提取液合并，滤过，浓縮、干燥，得水提取物；将醇提物和水提取物合并，混匀，加入辅料制粒，压片，即得本发明药物组合物片剂。实施例4取生地15kg、土获茶15kg、当归5kg、赤苟15kg、海金沙7. 5kg、泽湾5kg、白术5kg、黄柏5kg，川牛膝7. 5kg，除去杂质，酌予碎断，其中当归、赤芍、白木、黄柏4味药材加8倍量70 %的こ醇提取2次，提取液合井，滤过，减压回收こ醇，无醇味后再低温减压 浓縮，干燥，得醇提物浸膏；生地、土茯苓、海金沙、泽泻和川牛膝五味药材每次用10倍量水加水煎煮3次，提取液合并，滤过，浓缩、干燥，得水提取物浸膏；将醇提物浸膏和水提取物浸膏合并，混匀，加入辅料制粒，干燥，加入少量硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，即得。
权利要求
1.一种用于治疗痛风的药物组合物，其特征在于它是由含有下列重量份的中药制成生地10-40份、土茯苓10-40份、当归10-30份、赤芍10-40份、海金沙10-40份、泽泻5_20份、白术5-20份、黄柏5-20。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于它是由下列重量份的中药制成生地30份、土茯苓30份、当归10份、赤芍30份、海金沙15份、泽泻10份、白术10份、黄柏10份。
3.权利要求I或者权利要求2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于取配比各重量份的药材，当归、赤芍、白木、黄柏采用含30% -90%的こ醇溶液提取1-3次，提取液合并，减压回收こ醇，再低温减压浓縮，干燥，得提醇提取物，其他生地、土茯苓、海金沙和泽泻等药材则加水煎煮提取1-3次，提取液合并，浓缩、干燥，得水提取物；将醇提取物和水提取物合并，混匀，加入药剂学上可接受的辅料，制成相应的剂型，即可。
4.权利要求I或者权利要求2所述的药物组合物在制备治疗高血酸血症和/或痛风性肾病药物上的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗痛风的药物组合物及其制备方法，属中药制药领域。本发明的药物组合物主要由生地、土茯苓、当归、赤芍、海金沙、泽泻、白术、黄柏组成；同时，本发明还公开了该药物组合物的制备方法。本发明的药物组给物具有补肾养阴、健脾利湿、清热活血、通淋排石的功用，在治疗高尿酸血症、痛风、痛风性肾病方面具有确切的疗效。
文档编号A61K36/90GK102671060SQ20111025051
公开日2012年9月19日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年8月29日
发明者周瑾 申请人:周瑾, 彭享胜, 蔡清