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本文原载于《国际呼吸杂志》2018年第13期    例1，男，61岁，因'咳嗽、咳痰2月余'于2015年9月23日入院，患者2月余前无明显诱因下出现咳嗽，咳少许白痰，无畏寒、发热，无胸闷、气喘，至我院门诊就诊，胸部CT示两肺叶弥漫性小结节影，不排外转移性病变；右肺下叶背段占位可能；两侧胸膜稍增厚。临床诊断考虑为'肺癌肺内转移？'，行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)检查提示：两肺弥漫分布结节，部分代谢轻度增高，肺转移性癌不能除外，其余部位未见异常表现。为寻求进一步诊治，先后在我院及肿瘤医院行支气管镜及CT引导下肺穿刺活检，病理结果均未查见肿瘤细胞，未见特异性改变，建议患者入院行开胸肺活检寻找组织病理，患者考虑后拒绝，遂嘱患者门诊随访。2015年9月21日再次至我院门诊就诊，咳嗽、咳痰症状略有加重，复查CT提示两肺弥漫性结节，数目较前增多，范围增大，左侧胸腔少量积液；两肺肺气肿。遂于2015年9月入住我科。患者既往有吸烟史20余年，20支/d。否认糖尿病，高血压等既往病史；入院查体：体温36.3 ℃，血氧饱和度95%(未吸氧)。口唇无发绀，两下肺呼吸音稍低，未闻及明显干湿性啰音，心腹查体无阳性体征，无杵状指(趾)。实验室检查：血常规白细胞(white blood cell，WBC)10.5×109/L，中性粒细胞(neutrophil，N)71.3%，血红蛋白(hemoglobin，Hb)141 g/L，血小板(platelet，PLT)249×109/L，痰细菌、真菌培养阴性，痰抗酸杆菌涂片阴性，痰脱落细胞阴性，肝功能、肾功能、肿瘤全套均无异常。胸部影像学：2015年7月胸部CT(图1A)提示两肺多发结节影。PET提示两肺弥漫分布结节，部分代谢轻度增高，肺转移性癌可能。2015年9月胸部CT(图1B)提示：两肺弥漫性结节，数目较前增多，范围增大；结合患者的症状、影像学表现及病理，诊断为PLCH，嘱其戒烟，定期门诊随访。2015年11月患者复查胸部CT(图1C)：两肺弥漫性结节影，较前明显增多，建议泼尼松(强的松)口服，必要时给予化疗。患者后至当地医院行药物化疗，具体方案为甲氨蝶呤、长春新碱联合甲泼尼龙(甲强龙)治疗(具体剂量不详)。2016年1月至我院门诊复诊复查胸部CT，部分结节影较前稍好转(图1D)。因患者病灶较前明显增大，入院后再次行CT引导下肺穿刺活检，病理示(图2A、图2B)：散在的细胞结节分布于小气道周围，形成肉芽肿。这些结节由朗格汉斯细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞等细胞组成，免疫组化CD1a(＋＋＋)。但后续化疗效果不佳，患者一般状况差，最终因重症感染死亡。 例2，男，45岁，因'间断咳嗽2月余'于2012年5月30日入院，患者2月前无明显诱因下出现阵发性咳嗽，咳少许白痰，于我院门诊就诊，胸部CT(图3)提示两上肺为主的微结节影、局部见小圆形透亮影，求进一步诊治，拟'肺朗格汉斯组织细胞增生症？'收住入院，患者既往有吸烟史10余年，20支/d。否认糖尿病，高血压等既往病史；入院后查体：体温36.5 ℃，血氧饱和度96%(未吸氧)。口唇无发绀，两下肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心腹(－)，双下肢无水肿。实验室检查：血常规、尿、肝功能、肾功能、肺癌四项，自身抗体、免疫常规、抗中性粒细胞胞浆抗体均无异常，痰细菌、真菌培养阴性，痰抗酸杆菌涂片阴性，痰脱落细胞阴性；肺功能示限制性肺通气功能障碍(轻度)、肺弥散功能明显降低结合患者的症状，影像学考虑PLCH可能性大，行胸腔镜肺活检，肺组织病理提示：见少许LC(图4)，CD1a(＋)(图5)。诊断为PLCH，建议患者戒烟，该患者后未再至我院复诊。 例3，男，47岁，因'间断咳嗽5年，再发伴胸痛2月'于2015年7月16日入院，患者5年前无明显诱因下出现咳嗽，无明显咳痰，无畏寒、发热，无胸闷、气喘等，于我院就诊，胸部CT(图6A)提示多发结节及支气管扩张影，于2010年10月行胸腔镜肺活检，病理提示：肺泡腔内见吞噬色素的组织细胞沉积，呼吸性细支气管周围少量炎症细胞浸润及平滑肌增生，诊断为呼吸性细支气管炎，后建议其戒烟，同时嘱其呼吸科门诊随访。患者未遵医嘱戒烟，咳嗽症状反复发作，未予以重视；2月余前无明显诱因下再次出现咳嗽，咳少许白痰，伴右侧胸痛，无胸闷、心悸，无夜间阵发性呼吸困难等，为求进一步诊治，于2015年7月16日再次入住我科，患者既往有吸烟史20余年，20支/d。否认糖尿病，高血压等既往病史；入院后查体：体温36.0 ℃，血氧饱和度97%(未吸氧)。口唇无发绀，两下肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，右侧季肋区轻压痛，心腹查体无阳性体征，无杵状指(趾)。实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、肺癌四项，自身抗体、免疫常规、抗中性粒细胞胞浆抗体、均无异常，痰细菌、真菌培养阴性，痰抗酸杆菌涂片阴性，痰脱落细胞阴性。胸部CT(图6B)提示：①两肺支气管扩张伴感染；②两肺多发结节；③纵隔多发小淋巴结。同位素全身骨显像：右侧第5前肋放射性浓聚，考虑转移性病变表现。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)提示：①双肺弥漫结节，葡萄糖代谢部分轻度增高；右第5前肋骨质破坏灶，葡萄糖代谢增高；考虑恶性病变可行性大，细支气管肺泡癌双肺累及伴骨转移？建议病理检查；②双肺支气管扩张伴感染；双肺气肿；行右侧肋骨占位切除手术，右肋骨切除标本病理提示(图7A、图7B)：结合免疫组化考虑为LC增生症伴坏死形成，肿瘤穿透骨皮质及周围软组织，肋骨标本切缘和环周切缘均未见肿瘤组织侵犯。免疫组化：肿瘤细胞表达S100(＋)，CD1a(＋＋)，CD68(＋)，Ki67(10＋)，CD163(－)，CD79a(－)，CD3(－)。结合患者的症状、影像学表现及病理，诊断为LCH(肺、肋骨)，建议患者戒烟，呼吸科门诊定期随访。  LCH又称朗格汉斯细胞性肉芽肿或组织细胞增生症X，是以LC细胞异常增殖、组织浸润为主要特征的一组疾病的总称。成人LCH的发生主要在肺脏，也可累及骨骼、脾脏、垂体、淋巴结等[2,3]。PLCH于1921年由Friedman首次报道，是一种少见疾病，发病率低，两项大规模的研究显示PLCH的发病率约在3%～4%，以男性多见[4,5]。国内文献对于PLCH的报道也仅局限于少数病例的研究，缺乏大规模的病历资料。PLCH临床十分罕见，患者症状轻，临床及实验室检查无特异性，极易发生误诊、漏诊。 PLCH多见于20～40岁、有长期吸烟史的患者，男性多于女性。据统计，约有90%的PLCH发生于吸烟者[6]，香烟烟雾被认为与PLCH的发病密切相关[7]。LC是一类特殊的组织细胞，它与其他组织细胞不一样的是，其细胞表面表达CD1a受体，细胞内含有伯贝克颗粒[8]。生理状态下定居在皮肤和气管上皮下，香烟烟雾刺激后，机体产生细胞因子如转化生长因子β、肿瘤坏死因子α，促进这些细胞活化、增殖，气道周边聚集，从而形成以以气道为中心的炎症和组织重塑，影像学上表现为结节影、囊状扩张影[9,10]。而PLCH患者肺内蛙皮素及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子表达也显著增加，促进了组织细胞的趋化，对疾病的发生也起了一定的作用[1]。近年来研究表明，PLCH肺组织中存在BRAF(V600E)突变，对疾病的发展可能起了促进作用[11]。 PLCH临床表现缺乏特异性，患者一般以活动后呼吸困难和咳嗽为首发症状，为肺部疾病的常见症状，部分患者囊腔破裂出现自发性气胸，以此为初始表现就诊。而1/3的患者无呼吸道相关症状，少部分因体检发现肺部病灶，而至呼吸科就诊。终末期患者可出现肺动脉高压及肺心病的临床表现，大大缩短了患者的生存期。5%～15%的成人PLCH患者，可能伴有肺外症状，如骨骼受累所致的骨痛，下丘脑受累引起尿崩症，出现多尿、烦渴，或皮肤病变相关的皮疹，肝脾受累引起的腹部不适等[4]。本文的4例患者均以咳嗽为初始症状，其中一例伴随有肋骨的受累，临床症状缺乏特异性，且伴随有肺外病变时，极易影响临床医生做正确的判断，这时候病理学是确诊的关键。 PLCH的胸部CT表现具有一定特征性，是临床诊断的重要依据。早期CT可以小叶中央型的小结节为主，约1～5 mm，部分可见大结节，伴少量囊腔改变。囊样改变主要出现在疾病晚期，囊大小不一，形态不规则，以中上肺野为主，也可遍布全肺[12]。通过观察组织活检的病理，我们可以发现，影像学中的结节影对应的组织病理改变主要为星状间质结节，由不同数量的LC、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、浆细胞等在细支气管周围浸润[1]。随着病情进展，影像学可出现囊状影改变，囊腔主要为扩张的细支气管，病情终末期，出现纤维条索影及蜂窝样改变，不同的囊腔融合形成蜂窝肺[13]。由于长期吸烟，PLCH患者肺组织病理中结节和囊腔周围可伴发有呼吸性细支气管炎样改变。本文的第3例患者初次入院时开胸肺活检的标本病理仅仅提示为呼吸性细支气管炎样改变，再次入院后的胸痛症状引起了我们的高度重视，PET-CT提示为肺转移瘤，伴有骨破坏改变，最终肋骨的病理提示为LCH。第4例患者以囊状影为主，容易误诊为支气管扩张，病例1和病例2以囊状影及小结节影为主，结合患者大量长期吸烟史，需考虑到PLCH，最终所有患者经肺活检病理证实。 鉴于PLCH的影像学表现以结节影及囊状影为主，我们的鉴别诊断，主要针对结节影或是囊状影表现的疾病。结节影的鉴别：①结节病，结节病结节早期以微结节为主，通常位于支气管血管束周围及胸膜下，叶间裂附近，多伴有纵膈或肺门对称性的淋巴结肿大[14]；而PLCH的小结节影一般以小叶中央型为主，结节大小不等，部分结节周围可出现囊腔影改变。②肺转移瘤，肺内血行转移肿瘤的结节一般大小不等，分布不均匀，往往肺内或机体其它部位可寻找到原发病灶，PLCH以小结节影为主，可伴有囊腔样改变，以大结节影为主的病变时，鉴别往往较为困难，主要依靠病理学结果进行证实。其次，囊腔影的鉴别：①肺气肿，CT主要表现为多发圆形低密度区，没有壁，周围的肺组织基本正常；肺气肿的囊腔无囊壁，形态为圆形，这一点容易与PLCH的征像鉴别，值得一提的是对于抽烟的患者，往往这两种征像共同存在。②肺淋巴管平滑肌瘤病，主要发生于育龄期妇女，CT表现为弥漫分布的，大小均一的薄壁囊腔影[15]，结合患者的性别，临床表现，及囊腔的分布及形态可做鉴别。本文的第3例患者影像学以肺内散在分布的大小不一的结节影为主，行PET-CT检查考虑为肺转移瘤，最后肺穿刺病理证实为PLCH。而第4例患者影像学以多发的囊腔影改变为主，伴有少许小结节影，对于缺乏经验的年轻临床医生来说，往往容易忽略结节影的存在，而简单的诊断为支气管扩张。 PLCH的临床表现及实验室检查无特异性，对于缺乏典型影像学表现的患者，综合临床、影像及病理来明确诊断是十分必要的。对于有吸烟史，且影像学表现为典型的中上肺为主的结节影及囊腔影，肺活检的病理可以不是必须的，结合灌洗液中CD1a阳性的LC大于5%可临床诊断为PLCH[7]。对于不典型的影像学表现，则需要气管镜、肺穿刺肺活检或外科肺活检协助诊断。一般来说，病理显示以细支气管为中心的间质性结节和囊腔，且肺LC中CD1a和S100染色阳性可明确诊断[16]。 对于该病的治疗目前主要以戒烟为主，75%的患者在戒烟后可部分甚至完全缓解病剂量一般为0.5～1 mg·kg-1·d-1，逐渐减量，总疗程约为6～12个月。研究表明，28%～40% PLCH肺组织中存在BRAF(V600E)突变，而威罗非尼作为BRAF丝氨酸苏氨酸激酶突变抑制剂可用于治疗戒烟后病情仍然进展的患者[11]。克拉屈滨，作为一种嘌呤核苷类似物，能够诱导树突状细胞凋亡，也可用于治疗病情进展的PLCH[17]。此外其他的化疗药物，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱等也可用于治疗对激素无反应的患者。 PLCH发病率较低，临床罕见，本文4例PLCH患者诊治经过提示我们，对影像学表现为肺部多发结节及囊状影，尤其是吸烟的男性患者，除考虑到常见疾病外，临床医生在鉴别诊断时，需考虑PLCH的可能，影像学及组织病理学检查是明确诊断的关键。对于戒烟后，病情仍有进展的患者，尽早给予糖皮质激素治疗，激素治疗无效建议靶向或化疗有利于改善患者预后，提高生活质量。 （参考文献略） |
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