【病例报告】成人朗格汉斯细胞组织细胞增多症二例

Yudaxia 2015-09-25

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文章来源：中华结核和呼吸杂志,2015,38(04):311-313

朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans'cell histiocytosis' LCH)是一组少见且病因未明的组织细胞增生性疾病，以大量朗格汉斯组织细胞增生、浸润和肉芽肿形成，导致器官功能障碍为特征。根据器官受累的范围，LCH分为单个器官受累、多器官受累和多系统受累。现将2012年5月至2013年11月南京医科大学附属常州市第二人民医院呼吸内科收治的2例LCH患者的临床资料及转归报道如下，以提高对本病的认识。

例1　女，25岁，因'发热伴左下后胸壁痛3 d'于2012年5月2日入院。患者3 d前出现无诱因高热，体温最高39.5 ℃，伴畏寒及左下后胸部疼痛，胸部CT(图1，图2)示左侧大量胸腔积液、右侧少量胸腔积液，纵隔及肺门淋巴结肿大明显。患者2006年曾行'胸腺瘤'手术，病理提示为朗格汉斯组织细胞增多症，2009年发现'甲状腺功能减退'。体检：体温37.8 ℃，脉搏100次/min，呼吸25次/min，血压106/64 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，意识清楚，双侧锁骨及腋下可扪及肿大淋巴结，边界清，无压痛，左中下肺野叩诊浊音，左中下肺呼吸音低，双肺未闻及干、湿性啰音，心率100次/min，心律齐，未闻及杂音。入院后于B超定位下行左侧胸穿置管引流，胸腔积液检查示总蛋白51.3 g/L(60.0～80.0 g/L)，李凡他反应阳性，乳酸脱氢酶53.0 U/L(50.0～240.0 U/L)，腺苷脱氨酶6.8 U/L(4.0～24.0 U/L)，胸腔积液涂片未找到肿瘤细胞，骨髓穿刺涂片未找到异型细胞，抗双链DNA抗体68.0%，抗核抗体弱阳型，ENA阴性，PET–CT示两侧颈动脉鞘旁、颈后三角区、锁骨区、纵隔内、两肺门、两侧腋窝、降主动脉右旁(T11平面)、脾血管区、后腹膜区腹主动脉左旁、两侧髂血管旁、两侧腹股沟区多发性FDG代谢异常增高灶，左肺下叶胸膜下、左坐骨支FDG代谢增高灶，同时伴甲状腺肿大伴弥漫性FDG代谢增高，骨骼髓腔弥漫性FDG代谢增高；5月12日行右侧腋窝淋巴结活检，送检切片至复旦大学附属肿瘤医院病理科会诊，免疫组织化学结果示肿瘤细胞CD₁a(＋)，CD₂₀(–)，CD₃(–)，CD₇(–)，KP–1(＋)，朗格汉斯细胞特异性凝集素(＋)，PAX5(–)，S–100蛋白(＋)，结果支持LCH (图3、图4、图5)。患者经积极胸腔积液引流、抗感染及化痰等对症治疗后，症状改善，于2012年5月30日进行第一疗程化疗，剂量分别为：长春瑞滨40 mg(第1、8、15、22、29、36天)；地塞米松9 mg (第1～4周)第5周用量减半，第6周再次减半；阿糖胞苷50 mg 12 h/d，第1周及第4周。于8月24日更换CHOP–E方案化疗，剂量分别为：CTX 800 mg，1 d；表柔比星80 mg，1 d；长春瑞滨40 mg，1 d；泼尼松20 mg 3次/d，5 d；VP–16² 100 mg，第1～3天。与9月24日和10月24日再次给予相同剂量CHOP–E方案治疗2个疗程，11月21日复查胸部CT(图6，图7)示两侧胸腔积液基本消失，纵隔及肺门淋巴结明显缩小，继续定期随访。

图1，2 左侧大量胸腔积液、右侧少量胸腔积液，纵隔及肺门淋巴结肿大明显

图3 嗜酸粒细胞浸润，瘤细胞呈卵圆形，见'咖啡豆'样核　HE染色中倍放大

图4CD₁a肿瘤细胞阳性　免疫组织化学

图5 Langerin(＋)免疫组织化学　高倍放大

图6，7 两侧胸腔积液基本消失，纵隔及肺门淋巴结明显缩小

图8 双侧胸腔内可见气体影，左侧明显，双肺局部见薄壁空腔影，双肺野呈网格状改变，纵隔内见多枚肿大淋巴结影，胸膜增厚

例2　男，34岁，因'胸痛、胸闷2 d'于2013年11月8日入院。患者2 d前无诱因出现胸痛，以右侧明显，伴有活动后胸闷，有咳嗽，咳少许白痰，查全胸片示双侧气胸，肺组织压缩约50%、肺间质性改变；胸部CT示双侧胸腔内可见气体影，以左侧明显，双肺肺纹理增多，紊乱，肺野透亮度明显减低，局部见薄壁空腔影，双侧肺野呈网格状改变，纵隔内见多枚肿大淋巴结影，双侧胸膜增厚(图8)；2007年体检发现'双肺纤维化'改变，之后反复出现咳嗽、胸闷气急，爬2～3层楼出现上述症状，未予重视未进一步诊治。既往有长期重度吸烟史及金属粉尘接触史。体检：体温36.5 ℃，脉搏99次/min，呼吸频率26次/min，血压126/96 mmHg；意识清楚，面部及头部散在多发融合性皮脂腺瘤伴丘疹(图9)，浅表淋巴结未触及肿大，胸廓饱满，可见双侧胸壁陈旧性闭式引流管瘢痕，双肺语颤减弱，叩诊鼓音，双肺听诊呼吸音低，双下肺闻及Velcro啰音，未闻及哮鸣音。心率：99次/min，律齐，未闻及杂音。双上肢端末梢甲下可见线状、不规则状暗红色出血点(图10)。入院后立即予双侧胸腔闭式引流，血气分析(吸入氧流量为2 L/min)：pH值为7.38，PaO₂为72 mmHg，PaCO₂为52 mmHg，SaO₂为94%；降钙素原及补体C₃、C₄、类风湿因子、免疫球蛋白均正常；红细胞沉降率47.0 mm/1 h，抗链球菌溶血素O：241.1 IU/ml；肝功能：γ–谷氨酰转移酶115.7 U/L，碱性磷酸酶127.2 U/L，门冬氨酸氨基转移酶37.9 U/L，丙氨酸氨基转移酶76.0 U/L；T细胞亚群中CD₄/CD₈为0.6，CD₈占28.8%，CD₄占15.9%，CD₃占52.0%，CD₁₉占11.7%，自然杀伤细胞(NK)占34.7%；凝血常规：D–二聚体1.24 mg/L，其余指标未见异常；血常规：红细胞计数5.20×10¹²/L，血小板404.1×10⁹/L，白细胞计数8.33×10⁹/L，其中淋巴细胞比例0.09，中性粒细胞比例0.87。β2微球蛋白(血)、抗中性粒细胞胞浆抗体、ENA、抗核抗体谱均正常；患者经胸腔闭式引流术后复查胸部CT示双侧胸腔内可见气体基本吸收，双肺肺纹理增多，紊乱，双肺野透亮度明显减低，局部见薄壁空腔影，双肺野呈网格状改变，纵隔内见多枚肿大淋巴结影，两侧胸膜增厚(图11，图12)，经科内讨论考虑诊断为LCH，结合患者肺部实际情况行外科肺活检检查风险极大，建议患者行皮肤黏膜组织活检，并送检病理至南京鼓楼医院，病理回报示真皮内见嗜酸粒细胞、组织细胞及中性粒细胞和小淋巴细胞及核沟样的细胞，免疫组织化学示肿瘤细胞CD₁a(＋)、CD₆₈(＋)、S–100(＋)、Ki67(＋)(阳性率约5%)，明确诊断为LCH(图13、图14、图15、图16、图17)，排除用药禁忌证后使用CEOP方案化疗(VP–16 0.1 mg，第1～3天；CTX 0.8 mg，1 d; VDS 4 mg，1 d；泼尼松30 mg，2次/d，第1～5天)，复查胸部CT示双肺薄壁空腔影较前减少，纵隔淋巴结影明显缩小(图18)，患者定期随访中。

图9 面部及头部散在多发融合性皮脂腺瘤伴丘疹

图10 双上肢端末梢甲下可见线状、不规则状暗红色出血点

图11，12 双侧胸腔内可见气体基本吸收，双肺局部见薄壁空腔影，双肺野呈网格状改变，纵隔内见多枚肿大淋巴结影，胸膜增厚

图13 真皮内多量慢性炎症细胞浸润，并可见多核巨细胞　HE染色　低倍放大

图14 CD1a肿瘤细胞阳性　免疫组织化学　高倍放大

图15 CD68肿瘤细胞阳性　免疫组织化学　高倍放大

图16 S–100肿瘤细胞阳性　免疫组织化学　高倍放大

图17 Ki67肿瘤细胞阳性，阳性率5%　免疫组织化学　高倍放大

图18 双肺薄壁空腔影较前减少，纵隔淋巴结影明显缩小

讨论

LCH是以大量朗格汉斯细胞增生、浸润和肉芽肿形成，导致器官功能障碍为特征的一组罕见疾病，以往报道成人多系统受累少见，但是最近一项大宗病例回顾性研究显示高达68.6%的成人患者为多系统受累^[1]。LCH临床表现复杂，可为单个组织器官损害，亦可为多脏器、多部位损害，既往称为韩–薛–柯病(hand–schuller–christian disease)、勒–雪病(Letterer–siwe disease)、嗜酸粒细胞肉芽肿(eosinophilic granuloma)及中间型(过渡型)等，PLCH可以是以上多系统病变的部分表现，亦可只局限于肺内。PLCH可以在任何年龄发病，就诊的患者多为20～40岁，平均年龄32岁^[2]，这与本次报道的两例病例符合；绝大多数PLCH发生于吸烟者，特别是吸烟指数>20包年者^[3]，与例2的男性患者表现相符。约10%的PLCH患者由于胸膜下囊腔破裂导致自发性气胸，可以作为本病的首发症状^[4]。成人PLCH大多数是单系统受累，不足1/5的患者具有其他器官受累的表现，包括骨骼受累引起的疼痛(<20%)，髋关节受累时出现跛行，胸骨受累表现为胸骨痛，累及下丘脑出现尿崩症(<5%)，累及皮肤出现皮肤黏膜损害，累及淋巴结引起淋巴结肿大，累及甲状腺出现甲状腺肿大致功能异常等^[5,6]。胸部CT早期可表现为以中上肺为主的双侧广泛分布的细支气管周围小结节、斑片影，边界模糊。随着病情的进展，CT可更清晰地观察到肺组织的纤维化改变和多发的囊性空泡，通常直径<10 mm^[7,8,9,10]，常见的3种表现为：肺内微结节(89%)，厚壁囊腔(82%)和薄壁囊腔(82%)；晚期患者出现纤维化肺和蜂窝肺，并常可见到并发的肺部感染和气胸^[10]。单独肺受累的PLCH确诊有赖于开胸肺活检的肺组织病理，发现LCs并形成典型的结节甚至HE染色即可确诊。LCH不管病变位于何部位，组织病理学特征基本相似。因此对于多系统受累的PLCH可通过其他受累的组织、器官如皮肤、骨、淋巴结等部位进行活检获取病理依据。

例1患者2006年曾有'胸腺瘤'手术史，当时病理提示为LCH，本次发病以发热及胸痛为主要症状，胸部影像学主要表现为双侧胸腔积液及纵隔、肺门多发肿大淋巴结，且PET–CT检查示多部位淋巴结区域FDG代谢异常增高灶，左肺下叶胸膜下、左坐骨支FDG代谢增高灶(左坐骨支累及可能)，同时伴甲状腺肿大伴弥漫性FDG代谢增高(甲状腺累及可能)，骨骼髓腔弥漫性FDG代谢增高(骨髓腔累及可能)；结合所检实验室等相关指标，很容易联想到是否有LCH复发可能，结合其胸部影像学未见明显肺实质病灶，并根据患者及家属意愿，同时考虑到TBNA取材获取的组织块较小难以明确病理等情况，未行外科胸腔镜肺活检检查，而是选择了创伤较小的腋窝淋巴结活检，送检切片至复旦大学附属肿瘤医院病理科会诊，免疫组织化学结果示肿瘤细胞CD₁a(＋)，CD₂₀(–)，CD₃(–)，CD₇(–)，KP–1(＋)，Langerin(＋)，PAX5(–)，S–100(＋)，结果支持LCH诊断，明确诊后予相关治疗方案化疗，现患者一般情况良好；而另一例男性患者，其首发症状是胸膜下囊腔破裂所致的自发性气胸引起的胸闷胸痛，结合其胸部CT所示双肺弥漫性囊腔样改变，病史中有长期吸烟史及金属粉尘接触史(患者系炼钢工人)，入院初期曾考虑过职业性肺病或淋巴管平滑肌瘤病的可能性，但缺乏有力的临床证据。调查该患者单位同车间的工人，将工龄大致相仿者不论性别均纳入调查范围，行常规胸片检查，未见相同表现。淋巴管平滑肌瘤多见于育龄期女性，男性患者少见，结合患者胸部影像学改变，考虑行外科肺活检检查风险极大，且入院时即怀疑其皮肤黏膜损害、趾甲损害及纵隔淋巴结肿大可能与原发疾病相关，综合分析后建议患者行皮肤黏膜组织活检，并送检病理至南京鼓楼医院，病理回报示真皮内见嗜酸粒细胞、组织细胞及中性粒细胞和小淋巴细胞及核沟样的细胞，免疫组织化学示肿瘤细胞CD₁a(＋)、CD₆₈(＋)、S–100(＋)、Ki67(＋)(阳性率约5%)，明确诊断后进行化疗，疗效尚可，患者定期随访中。

综合分析2例LCH患者，发现以下特点：(1)均为青年患者；(2)均有多系统受累表现；(3)确诊均未依赖外科肺活检检查。关于第3点，我们有以下体会：对于临床高度怀疑LCH的患者，病理诊断是非常重要的，在能获得外科肺活检的条件下拿到病理诊断依据是最理想的，但亦需结合临床工作的实际及患者的特殊情况。对例1患者，久病带来的经济问题及外科肺活检的创伤成为其家属关注的重点，故我们在充分尊重患者意愿的基础上为其施行了淋巴结活检，活检的病理依据仍然可靠；而对于例2患者我们更多考虑到的是外科肺活检的手术风险，结合其面部皮肤组织的改变，最终选择皮肤黏膜组织活检，病理结果依然是阳性。故在临床工作中结合患者实际临床特点采取相应的组织活检对于及早地确诊LCH有重要的意义。

参考文献

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