一、Langerhans细胞概述Langerhans细胞是一种树突状细胞，在皮肤与引流淋巴结之间的抗原表达和呈递过程中起作用。在非炎症性皮肤的常规HE切片中，这些细胞很难识别；而在S-100和CD1a免疫组化染色中，它们被特征性地标记于基底层上方。电镜下，Langerhans细胞具有特征性的棒状或网球拍样小体（Birbeck颗粒）。在变应性接触性皮炎或Langerhans细胞增生性病变中，可以见到Langerhans细胞聚集形成脓疡。具有肾形细胞核是其特点。 二、Langerhans细胞组织细胞增生症 Langerhans细胞家族疾病的临床表现多样。先天性Langerhans细胞组织细胞增生症（LCH）可以自愈，但是如果进展到多系统病变，预后往往较差。即使不进行治疗，单一部位病变都表现良性；而多病灶性病变往往病程更长、复发快并且常复发。2岁以下儿童的多系统病变即使采取化疗方案，死亡率也高达20%。 1、Langerhans细胞组织细胞增生症的形态学 皮肤Langerhans细胞与LCH细胞最明显的形态学差异是前者细胞细胞呈树突状，而后者为卵圆形、无胞质突起。LCH的肿瘤细胞一般较大（15～25μm），具有“咖啡豆样”核沟；染色质细腻，核仁不明显，胞质丰富，无颗粒；背景常有（但并非都有）嗜酸性粒细胞，有时可见含有Charcot-Leyden结晶的微脓肿；有时可见丰富的巨噬细胞，尤其是当病变出现坏死时。坏死区或骨折区通常出现中性粒细胞；罕见情况下，LCH细胞会呈现出欺骗性的梭形细胞形态。 2、Langerhans细胞组织细胞增生症的免疫表型 不同临床特点的LCH的共同特点是具有相同的病变细胞---LCH细胞，其表型非常类似皮肤Langerhans细胞。只有证实LCH细胞具有特异性免疫表型【CD1a、Langerin、细胞核或胞质S-100蛋白】及超微结构发现Birbeck颗粒才能完全可靠地诊断LCH。联合使用CD1a和Langerin具有高度的诊断敏感性和特异性，因此超微结构不再是“诊断金标准”。如果CD1a和Langerin都不表达，则诊断不可靠。大多数孤立性病变的典型LCH细胞为一种不成熟树突状细胞，具有复杂的核形状，表达表面CD1a、Langerin、波形蛋白、胞质HLA-II和核旁CD68，低表达fascin，表达CD4，弱表达和不表达细胞质溶菌酶，不表达CD30或CD15。 3、先天性Langerhans细胞疾病 先天性Langerhans细胞疾病累计胎儿和胎盘血管的死胎病例罕见，表现为胎儿水肿。新生儿最常见的临床表现是皮肤丘疹，并有形成溃疡。这些病曾经称为先天性或自愈性网状组织细胞增生症或Hashimoto-Pritzker病，但这两个名称都并不合适。Hashimoto和Pritzker描述的孤立性先天性网状组织细胞瘤是一种不同病变，具有先天性疾病的部位新生儿具有进展性病程甚至死于该病。患者皮肤皮肤病变可能少见，位于真皮深部，表皮不受累，而经典的LCH病变具有亲表皮性和表皮浸润。皮肤发生的先天性Langerhans细胞疾病具有CD1a+和Langerin+的Langerhans细胞，电镜下可见Birbeck颗粒。鉴别诊断包块先天性网状组织细胞瘤。 4、局灶性疾病累及的部位 单个或少数、孤立性或局灶性Langerhans细胞病变（单一或多发性嗜酸性肉芽肿）最常见的累及部位包括骨和邻近软组织、淋巴结、肺和胸腺等。皮肤很少表现为孤立性病灶，但它是多系统疾病的整合部位，将在下文讨论。基本诊断标准不会随病变部位而改变，但病变部位的特征可能导致诊断困难。 （1）骨Langerhans细胞组织细胞增生症 病变累及部位最常见临床表现为疼痛，累及眼眶可能表现为眼球突出；累及颞骨可能表现为慢性耳炎或乳突炎；牙齿松动往往提示病变累及颌骨。 典型的嗜酸性粒细胞肉芽肿以卵圆形细胞为主，表达CD1a、Langerin和S-100蛋白，散在破骨细胞样巨细胞及数量不等的嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和T细胞。有时形态学以坏死、出血或嗜酸性“脓肿”为主，可用CD1a染色（细胞膜着色）来证实病变细胞。这些细胞也表达S-100（不应受组织中S-100阳性软骨样成分的干扰）。在早期颅骨、长骨、椎骨等部位的临床鉴别诊断包括高级别病变、Ewing肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、结核及肌纤维瘤病。骨病变愈合时会有大量黄色瘤样巨噬细胞成分而无法识别其中的LCH细胞，就可能与纤维组织细胞病变混淆。 （2）淋巴结Langerhans细胞组织细胞增生症 LCH累及淋巴结的病变模式主要是淋巴窦扩张，随着疾病进展，肿瘤细胞进入到副皮质区，淋巴滤泡不受影响。窦内细胞具有经典的LCH细胞的免疫表型特点，高表达CD1a和Langerin。相比之下，一部分副皮质区细胞CD1a和Langerin表达缺失，细胞体积较大，表面型HLA-II分子高表达。还有一部分细胞特点介于两者之间。如果用Langerin代替CD1a就要仔细解释染色结果，因为在髓窦本身就有一些Langerin阳性而CD1a阴性细胞存在。 值得注意的是，所有LCH细胞都表达S-100。如果细针穿刺可以取到免疫表型和细胞学都典型的细胞，也可以作为一种诊断手段。由于LCH细胞并不全部表达CD1a而是呈不同比例阳性，因此细胞学诊断较复杂，往往需要结合病变部位、患病年龄以及其他可能因素全面考虑。同样，Langerin也是仅表达于一部分病变细胞。解释穿刺细胞学的免疫染色结果时，应牢记上述特征，还要排除皮肤病性淋巴结增大。LCH主要与其他组织细胞丰富的疾病进行鉴别，必要时进行淋巴结活检。 （3）胸腺Langerhans细胞组织细胞增生症 LCH累及胸腺时，常常导致胸腺囊性变。识别LCH细胞（主要位于髓质）并证实其免疫表型可以确诊。细针穿刺细胞学诊断时需要注意，由于广泛出血、囊性变、坏死和黄色瘤样反应可能会掩盖病变细胞。在重症肌无力和其他病变中，小簇CD1a阳性细胞不是LCH，最好考虑为是局灶Langerhans细胞增生。 （4）肺Langerhans细胞组织细胞增生症 幼儿播散性多脏器LCH可累计肺，但成人型肺LCH往往是单器官病变。约90%肺LCH患者是吸烟者。儿童期曾患LCH的患者在成年后吸烟可导致LCH迅速复发。肺LCH罕见，其遗传学相关性未知。吸烟者Langerhans细胞增生多为非克隆性，因此有学者认为属于反应性病变。 临床表现包括干咳或呼吸困难，但多数患者无症状或少数可出现全身症状。胸片显示肺间质有微小结节状或网状结节状浸润，大多数发生在肺中叶和上叶，呈双侧、对称性。可并发囊性变或以囊性为主。 支气管肺泡灌洗液可用于免疫细胞学检查，结合典型X线特征进行诊断。尽管Langerhans细胞是许多肺间质性疾病和肺肿瘤的重要成分，如果儿童患者具备恰当的临床背景，那么支气管肺泡灌洗液中CD1a阳性大细胞超过5%强力提示LCH，但成人患者则不然，其敏感性较低。 由于病灶呈斑片状，支气管镜活检的价值不大。卵圆形细胞免疫染色表达CD1a和Langerin对诊断具有高度敏感性和特异性，而气道中反应性Langerhans细胞体积较小并且呈树突状。成人患者的主要鉴别诊断有结节病和过敏性肺炎，这两种疾病都没有CD1a阳性大细胞的聚集。 5、播散性疾病累及的部位 （1）皮肤Langerhans细胞组织细胞增生症 儿童皮肤LCH常见累及部位为头皮、皮肤皱褶处和尿布区，特征表现为瘀斑，需与脂溢性皮炎、皮肤真菌病和尿布疹相鉴别。在鉴别诊断时需特别注意：正常皮肤存在Langerhans细胞，并且许多皮炎的真皮浅层血管周围可有大量CD1a阳性和Langerin阴性细胞。一些免疫缺陷患者的富于组织细胞性病变（如Omenn综合征）中可见丰富的CD1a阳性和Langerin阴性树突细胞。表皮角化不全、表皮中性粒细胞聚集、溃疡形成和继发感染都可使诊断变得复杂。当用S-100去标记LCH细胞时要注意痣细胞也可呈阳性，可用CD1a染色（细胞膜着色）来证实病变细胞。后期病变消退时，可有较多巨噬细胞（部分为黄色瘤样细胞），有诊断意义的LCH细胞很少。在这种情况下，难以鉴别其他一些炎性病变或幼年性黄色肉芽肿。 （2）肝Langerhans细胞组织细胞增生症 儿童多脏器LCH可累及肝脏，在播散性病变早期，可有短暂性肝大和低白蛋白血症，但此时活检可能仅表现为巨噬细胞活化。LCH好发于大胆管，影像学提示胆管狭窄或扩张伴胆囊周围改变，以及肝门淋巴结增大。肝内累及时病灶多位于肝门及其周围胆管，但晚期病变可以累及肝小叶。因为该病的本质为局灶性病变，活检只是表现为硬化性胆管炎对上游胆管的影响，没有LCH的形态学表现，小胆管受累的特征也不明显，需要做CD1a和Langerin染色来确定。 （3）骨髓Langerhans细胞组织细胞增生症 播散性LCH患者全血细胞减少并非由于LCH广泛浸润或骨髓纤维化所致；骨髓穿刺、免疫细胞化学检测CD1a和CD68发现仅有一部分全血细胞减少患者可检测到LCH细胞浸润，这些细胞在脱钙后或B5型固定液固定后，使用CD1a（克隆号010）和Langerin染色阳性。单用S-100染色不可取，因为反应性梭形细胞和树突状细胞以及活化的巨噬细胞也表达S-100。 （4）中枢神经系统Langerhans细胞组织细胞增生症 累及中枢神经系统的疾病分为三种主要类型：下丘脑-脑垂体（最常见）、占位性病变和神经变性。 占位性病变可发生于大脑内、脑膜内或脉络丛内。由于典型的LCH细胞很少，而炎性细胞、巨噬细胞及神经胶质细胞等反应性成分相对丰富，导致给诊断带来一定困难。有时检测不到LCH细胞，只能根据其他部位以及明确的LCH疾病来推测脑部的LCH累及。 累及中枢神经系统的第三种类型是神经变性，常表现为LCH诊断后数年出现小脑症状。对于这种LCH累及的病灶，活检没有诊断价值。 （5）胃肠道Langerhans细胞组织细胞增生症 病变通常累及固有层，腺体结构的改变轻微；胃部肿块性病变可能引起梗阻，大、小肠病变可引起腹泻及蛋白丢失性肠病。经活检、免疫组化CD1a和Langerin染色即可明确诊断。 （6）脾Langerhans细胞组织细胞增生症 仅有脾肿大不足以诊断，因为巨噬细胞活化伴噬血现象也可导致脾大。一定要证实LCH细胞的免疫表型，因为LCH和巨噬细胞性组织细胞可能同时存在。 6、Langerhans细胞疾病和巨噬细胞活化 上文提到在LCH累及骨髓和脾的的情况下，可以发生巨噬细胞反应。Langerhans细胞疾病，尤其是多灶性和播散性疾病，可伴发不同程度的巨噬细胞活化。极其严重的病变表现为重度继发性噬血细胞综合征，较轻微病变表现为全身性巨噬细胞活化和细胞体积普遍增加。因肝大而活检时，可见明显的、体积大的、甚至是吞噬性Kupffer细胞。脾、淋巴结、特别是骨髓都可表现为巨噬细胞数目显著增多，掩盖LCH细胞。现在还不清楚巨噬细胞活化是LCH产生的细胞因子刺激所致，还是部分来自与LCH细胞相同的前体细胞。 三、恶性Langerhans细胞疾病和Langerhans细胞肉瘤 具有特征性Langerhans细胞免疫表型的细胞可出现3种形式的恶性疾病。 1、LCH转变为肉瘤 仅有少数成人患者属于这种情形。病变初次发作时具有LCH的临床和组织病理学特点，随后反复复发，怪异形或间变细胞（仍然保留CD1a阳性免疫表型）和非典型的和分裂象逐渐增加，最终进展为明显的肉瘤，可表达或不表达CD1a。 2、具有非典型（侵袭性）临床行为的Langerhans细胞病变 继发于T细胞性急性淋巴细胞白血病。通过T细胞受体γ基因重排，白血病和继发性LCH都有单克隆性证据。部分病例呈CD56阳性，有助于识别具有侵袭性临床行为的LCH。 3、原发性Langerhans细胞肉瘤 几乎都是成人患者，属于恶性或转移性肿瘤，并非继发于或伴发于LCH。病变具有恶性细胞学特征，但仍保留Langerhans细胞免疫表型，只是染色不如LCH那样均匀一致。 |
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