指南（共识）解读|第5版日本《胃癌治疗指南》临床问题解读（第二部分）

临床问题6：对于食管胃结合部癌，适当的淋巴结清扫范围是什么？
指南推荐意见：对于食管胃结合部癌，适当的淋巴结清扫范围是以No.1、2、3、7 和下纵隔淋巴结为基础，根据组织类型、肿瘤长径、食道胃结合部至肿瘤口侧缘的距离，选择包括上、中纵隔清扫的食管次全切除术。

解读：食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）是指起源于上消化道腺上皮并侵犯食管胃结合部的腺癌性病变。目前，临床上最常用的分型是Siewert分型：Ⅰ型为远端食管腺癌，其肿瘤中心位于齿状线上1~5 cm；Ⅱ型为真正意义上的食管胃结合部腺癌，其肿瘤中心位于齿状线上1 cm至齿状线下2 cm；Ⅲ型为贲门腺癌，其肿瘤中心位于齿状线下2~5 cm，是真正意义上的贲门癌。该分型目前被国际胃癌协会和国际食管疾病学会大多数学者所接受，是较为公认的分型方式。对于AEG的外科治疗，临床上多采用下段食管切除+近端胃切除（或全胃切除）+D2淋巴结清扫。而临床上对于淋巴结清扫范围仍存在较大的争议。第5版日本《胃癌治疗指南》认为对于食管胃结合部癌，适当的淋巴结清扫范围是以No.1、2、3、7和下纵隔淋巴为基础，根据组织类型、肿瘤长径、食道胃结合部至肿瘤口侧缘的距离，选择包括上、中纵隔清扫的食管次全切除术。
目前，临床上主要争议在于Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结清扫范围，是否应该行脾门淋巴结或纵隔淋巴结清扫。JCOG0110研究表明，对于发生于胃近端大弯侧或后壁的进展期胃癌，脾门淋巴结转移率较高，应行脾门淋巴结清扫［1］。黄昌明主导的CLASS-04研究的相关结果将使这个问题获得进一步的答案。就目前为止，推荐针对胃近端大弯侧或后壁的进展期胃癌可以行脾门淋巴结清扫，而其他部位的食管胃结合部癌，仅存在肿大的脾门淋巴结时行彻底的清扫。Siewert Ⅱ型AEG下段食管旁及膈上淋巴结转移率分别为26.4%~35.4%以及4.1%~8.5%，然而目前尚无证据表明行彻底的胸内淋巴结清扫可以改善SiewertⅡ型AEG病人的预后［2］。在临床实践中，笔者通常选择肿瘤较大或术前影像学检查示胸内或者食管下段存在肿大淋巴结的病人行彻底的胸内淋巴结清扫［3］。然而具体的相关清扫范围及标准仍有待于进一步的临床研究进行证实。
综上所述，笔者认为，对于发生于胃近端大弯侧或后壁的进展期胃癌，脾门淋巴结转移率较高，应着重对脾门淋巴结行彻底的清扫。而对于肿瘤较大或术前影像学检查示胸内或者食管下段存在肿大淋巴结的病人则应进行彻底的胸内淋巴结清扫。
撰文：陈实，中山大学附属第六医院
审校：臧潞，上海交通大学医学院附属瑞金医院
（参考文献略）

临床问题7：对于U区胃癌是否推荐行腹腔镜下全胃切除术？
指南推荐意见：虽然缺乏足够的循证医学依据，腹腔镜下全胃切除术可考虑在临床分期I期病人中施行。推荐熟练掌握该术式的医生施行，或在其指导下进行。

解读：目前，还没有针对早期胃癌的腹腔镜下全胃切除与开放全胃切除对照的前瞻性试验研究。因此，目前尚缺乏较高级别的循证医学证据［1-2］。韩国KLASS03是一项针对早期胃癌行腹腔镜辅助全胃切除的多中心、单臂研究，其总的并发症发生率为20.6%，吻合口相关并发症发生率为3.2%，其研究设计并非与开放手术的随机对照研究。中国CLASS研究组发起的CLASS02研究针对早期胃癌及胃食管结合部癌行腹腔镜全胃切除与开放全胃切除术的随机对照研究，最近即将完成入组，研究结果值得期待。现有的文献显示，腹腔镜全胃切除术后并发症较多，须慎重处理。考虑行腹腔镜手术时，应充分向病人说明其长期疗效的不确定性。腹腔镜下全胃切除术可考虑在临床分期I期病人中施行。推荐由熟练掌握该术式的医生施行，或在其指导下进行。
撰文：黄华，复旦大学附属肿瘤医院胃外科
审校：陕飞，北京大学肿瘤医院
（参考文献略）

临床问题8：对于胃癌肝转移，是否推荐行肝转移灶切除？
指南推荐意见：转移个数少、无其他非治愈因素时，弱推荐肝转移切除。

解读：有关胃癌肝转移是否具有手术适应证和手术时机的把握目前尚无定论，由于至今尚无证据级别较高的研究支持，显然不能得出肯定的结论。虽然一些回顾性研究显示，同时性肝转移病人如果转移灶较小、单发，可以考虑行原发灶转移灶同时切除。但是，笔者认为，对肝转移灶行手术切除仍应该持谨慎态度。临床上多数病人在肝转移灶切除术后，总生存时间并无延长［1］。少数治疗成功的病人，往往是因为具备了以下前提条件：肝转移灶数目少，局限在一个肝叶或肝段，尤其是在术前化疗后肝转移灶明显缩小，缓解时间较长的病人，行肝转移灶切除术后，能取得不错的生存获益［2］。因此，在转移灶个数少、无其他非治愈因素时，弱推荐肝转移灶切除。
撰文：黄华，复旦大学附属肿瘤医院胃外科
审校：陕飞，北京大学肿瘤医院
（参考文献略）

临床问题9：对于cT2以上的残胃癌，合理的淋巴结清扫范围为何？
指南推荐意见：推荐清扫首次手术未清扫的胃周淋巴结。空肠系膜及脾门淋巴结的清扫意义目前尚不明确。

解读：对于进展期残胃癌，通常行残全胃切除（TG），如侵犯其他器官且能达到R0切除，则行联合脏器切除的根治手术。初次手术切除为良性病变且残胃较大者，也可以考虑行残胃次全切除术。
由于残胃癌手术是二次手术，淋巴液引流规律受第一次手术影响，淋巴结转移方式可能发生改变。有文献报道：残胃癌淋巴结转移还可能与初次手术消化道重建方式有关：采用Billroth Ⅱ式或Roux-en-Y吻合且浸润吻合口部位的情况，空肠系膜淋巴结转移的发生率为15%～35%。这是残胃癌特有的淋巴结转移现象。因此，在第14版日本《胃癌处理规约》中区域淋巴结也包含空肠系膜淋巴结，但是清扫范围和效果仍无明确证据。Ohashi等［1］报道，胃癌术后残胃癌的胃周淋巴结（No.2、4sa淋巴结）转移发生率为35%，腹腔动脉与肝动脉旁淋巴结（No.8、9、12）转移发生率为31%。关于残胃癌手术是否需要联合脾脏切除目前意见尚不统一。文献报道，残胃癌脾门淋巴结转移发生率为15%～26%，因此认为脾切除是清扫脾门淋巴结的可靠方法。而且由于日本JCOG0110试验的入组标准中排除了残胃癌，故其研究结果不能指导残胃癌的手术治疗。2012年以前的统计结果中初次手术疾病主要是良性溃疡（约占40%）［2］，但以后的残胃癌主要是胃部恶性病变的病例，初次手术疾病是良性还是恶性决定了保留的淋巴结不同，所以转移形式和对预后的影响也可能不同。
关于残胃癌的预后，根据Ohashi等［1］的报道，胃癌术后残胃癌伴胃周淋巴结转移病例的5年存活率仅为17%，预后不良。Tokunaga等［3］报道Ⅲ期残胃癌预后较普通胃癌差，但Ⅰ期、Ⅱ期与Ⅳ期残胃癌与普通胃癌相比却没有差异。关于残胃癌与普通胃癌相比是否预后不良，仍无高级别证据，有报道认为有淋巴结转移者预后不良，但还需要大样本的研究证实。
综上所述，对于cT2以上的残胃癌，推荐清扫以D2为基础的包括初次手术未清扫组别的胃区域淋巴结，而空肠系膜淋巴结和脾门淋巴结清扫的意义仍不明确。
撰文：徐皓，南京医科大学第一附属医院胃外科
审校：陕飞，北京大学肿瘤医院
（参考文献略）

临床问题10：为制定治疗方针，是否推荐行腹腔镜探查？
指南推荐意见：腹腔灌洗液中游离癌细胞阳性的进展期胃癌病人出现腹膜播散概率高，属于术前化疗的适应证。鉴于腹腔镜探查对于这类病人制定治疗方针的临床意义，弱推荐实施。

解读：腹膜种植是进展期胃癌常见的肿瘤播散方式之一，可于术前、术中以及术后发生。究其原因为：（1）术前分期评估不足。（2）术中医源性肿瘤细胞播散。（3）术后残留复发。由于腹膜存于密闭的腹腔中，早期腹膜种植灶难以被CT等影像学手段识别，文献报道约25%~40%的胃癌病人接受了无意义的剖腹探查术［远处转移（M1），腹膜种植（P1）或游离癌细胞阳性（CY1）］［1］，术后全身辅助化疗因腹膜血供稀少而难以达到杀灭或抑制腹膜种植肿瘤细胞的增殖。尽管标准根治术（D2）已经成为胃癌治愈的“金标准”的共识，但原发灶的广泛切除和淋巴系统转移途径的彻底清理并不能够消灭掉已经存于腹腔的残余癌细胞，即术中肉眼R0切除不能肯定病人腹腔细胞学试验的结果（CY0/CY1），约6%~8%进展期胃癌即使被证实仅有腹腔游离细胞阳性但预后极差［2］。P1最初阶段则是由于胃癌细胞大量增殖后细胞间黏附力减低从原发灶脱落于腹腔中的游离癌细胞开始，而对于腹腔游离癌细胞的探查是评估胃癌病人治疗模式的重要临床依据。临床治疗前判断是否存在腹腔灌洗细胞阳性的腹膜种植是非常重要的，CT诊断胃癌腹膜种植的敏感度仅为0.33（95%可信区间为0.16-0.56），而腹腔镜探查敏感度则可以达到64%~94%，准确率达85%~99%。P1是导致胃癌病人死亡的重要原因之一，胃癌腹膜种植的预后类似于M1，且已经在第七版AJCC胃癌分期中定义为转移性病灶，对于P1胃癌病人行胃切除术是无获益可言。腹腔镜探查在判断是否需要行新辅助化疗且放弃肉眼R0切除的治疗策略方面起到很大作用。CY1胃癌病人通常合并P1，通过腹腔镜探查和腹腔灌洗细胞学检查能够发现约10%的浆膜侵犯胃癌病人存在CY1，从而为这部分晚期胃癌病人免去了剖腹探查且给予对改善预后更为有利的以化疗为主的综合治疗。MD Anderson癌症中心对于CY1P0病人采用新辅助新辅助治疗后，3年存活率达到12%［3］。
关于腹腔镜探查的适合人群的筛选也是值得讨论的话题。欧美国家胃癌病人多为初诊时进展期胃癌，因而认为cT3/T4和cN+的病人适合推荐术前腹腔镜探查和腹腔灌洗细胞学检查。针对浆膜侵出的胃癌病人而言，腹腔镜探查除了能够发现壁层腹膜种植灶外，还能发现肝、卵巢等实质脏器的脏层腹膜播散灶。尽管有部分学者反对，但鉴于病人最佳治疗措施的选择依据原因，多数研究者还是赞成针对术前cT3/T4期病人行腹腔镜探查和腹腔灌洗细胞学检查。JCOG 0501是Borrmann Ⅲ和Ⅳ型胃癌行新辅助化疗的Ⅲ期临床试验，其结果显示术前腹腔镜探查是必要的，特别是针对原发灶直径大的Borrmann Ⅲ型（肿瘤直径＞8cm）和Borrmann Ⅳ型胃癌病人，这类病人被认为腹膜种植率较高，腹腔腹腔灌洗细胞为阳性的腹膜种植率高达53.4%~56.8%。其次，对于JCOG0001、JCOG0405、JCOG1002临床研究中所指出Bulky N，No.16a2/b1转移则推荐行腹腔镜探查，因为这些Ⅱ期临床研究报道腹膜转移率为20.0%~21.4%。近年来，新辅助化疗后再次行腹腔镜探查分期越来越受到重视。2013年，Sloan Kattering纪念癌症中心再次报道针对局部进展期胃癌及胃食管结合部癌（cT3-4Nany或cN+）病人行新辅助化疗后再次腹腔镜探查和腹腔灌洗细胞学检查。研究发现，腹腔镜探查发现术前影像学未能证实的M1病人与直接剖腹探查发现的概率基本一致（7.3% vs. 7.5%），而腹腔镜探查对于M1的漏诊率仅为1.8%，从而提示腹腔镜探查可以避免新辅助治疗后的M1病人接受不必要的剖腹探查［2］。
尽管目前日本《胃癌治疗指南》关于腹腔镜探查适应证尚无统一标准，暂时对于以下情况予以弱推荐行腹腔镜探查：Borrmann Ⅳ型胃癌，肿瘤直径＞8 cm的Borrmann Ⅲ型胃癌以及需要新辅助化疗的有淋巴结转移的病人。但在临床高度考虑浆膜浸润、低分化或未分化癌和新辅助治疗后的局部进展期胃癌病人也应考虑推荐腹腔镜探查，为最适合的治疗模式提供依据。
撰文：邓靖宇，天津大学肿瘤医院
审校：李凯，中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科
（参考文献略）