分享

一切为了人民健康—我们这十年|我国胃癌外科治疗相关临床研究近10年进展及未来方向

 果冻715 2022-10-12 发布于江苏






图片

季加孚教授

【引用本文】季加孚,季    科. 我国胃癌外科治疗相关临床研究近10年进展及未来方向[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(10):1081-1083,1091.

一切为了人民健康——我们这十年


我国胃癌外科治疗相关临床研究近10年
进展及未来方向

季加孚,季    科
中国实用外科杂志,2022,42(10):1081-1083,1091
 摘要 

近10年,随着我国胃癌早期诊断比例增高、规范化诊疗水平提升以及多项高质量的临床研究结果发布,胃癌治疗模式发生了改变,整体预后得到改善。临床研究的热点主要聚焦于手术方式的改变和发展,其中最活跃的是腹腔镜技术。在CLASS系列研究成果的推动下,我国腹腔镜胃癌手术开展例数呈现明显的上升趋势。围手术期化疗在进展期胃癌治疗中的地位已得到肯定,同时随着免疫治疗相关研究的重大突破,晚期胃癌病人也得到了前所未有的获益。个体化、精细化的治疗模式是我国胃癌诊治的特色,也是未来发展的趋势。

基金项目:国家自然科学基金联合基金重点项目(No.U20A20371)

作者单位:北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤中心  恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 ,北京 100142

通信作者:季加孚,E-mail:jijiafu@hsc.pku.edu.cn

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020年数据统计结果显示,我国每年新发胃癌约为48万例,死亡病例约为37万例,胃癌诊疗工作仍面临严峻挑战[1]。虽然目前胃癌治疗仍是以手术为主的综合治疗模式,但近年来随着部分高质量的临床研究开展及结果的公布,胃癌临床治疗指南不断更迭,治疗理念也发生了改变。新辅助治疗、免疫治疗以及临床转化治疗成为胃癌治疗领域的热点,构建了胃癌临床研究的新格局。

        我国胃癌的外科治疗已达到了国际一流水平。自1995年7月我国在国际临床试验平台注册了第一项多中心、前瞻性的胃癌临床研究,随后越来越多的临床医生投入其中,多项多中心临床研究在国内逐步开展,尤其是近10年,更是结合我国胃癌病人特点,针对临床问题独立设计并发起一系列临床研究,在国际舞台占有一席之地。根据Clinical Trails.gov数据统计,截至2022年9月,我国注册的胃肿瘤相关的临床研究共712项,其中2012—2022年与胃癌外科治疗相关的临床研究项目达261项[2]。本文对近10年我国胃癌外科领域的研究进展进行梳理总结,并展望未来发展趋势。
1    胃癌的外科治疗

1.1    早期胃癌的外科治疗    中国胃肠肿瘤外科联盟数据统计结果显示,2014—2016年我国88 340例胃癌病人中早期胃癌占比为19.5%,并在逐年提升[3]。由于早期胃癌存在淋巴结转移的可能,发生率为5.7%~19.5%,故外科手术治疗仍然是其重要治疗方式[3]。早期胃癌的外科手术以保留功能胃切除术(function preserving gastrectomy,FPG)为主,其特点就是在保证根治性的基础上,尽可能保留胃的解剖结构和生理功能,以提高病人长期生活质量。目前,FPG的主要术式包括近端胃切除术(proximal gastrectomy,PG)和保留幽门的胃切除术(pylorus-preserving gastrectomy,PPG)。PG相关的主要临床问题是术后经常出现反流症状,从而引起反流性食管炎。设计理想的PG消化道重建方式是目前的研究热点。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心于2019年开展了一项前瞻性、单中心、Ⅲ期随机对照试验,即根治性PG双通道吻合与食管残胃吻合的对比研究。纳入了64例行根治性PG的胃癌病人,初步数据显示,双通道吻合的手术安全性和预后[3年总体生存率(OS)]不劣于食管残胃吻合;而且,双通道吻合组的胃癌病人术后反流发生率更低(33.3% vs. 88.9%,P<0.001),病人术后主观感受和生活质量也明显更优[4]。这一结果为制定合理的诊疗规范提供了循证医学证据。目前,FPG仍存在很多争议点,主要是相对于胃癌D2根治术的胃切除、淋巴结清扫范围的缩小是否可以保证肿瘤治疗的根治效果。因此,明确早期胃癌相关的淋巴结转移特点或许可以为开展FPG提供更多的循证医学证据。国内已有中心正在开展有关胃癌前哨淋巴结活检和早期胃癌FPG的临床研究,这也将成为未来的研究热点。

1.2    进展期胃癌的外科治疗    手术依然是胃癌唯一能够治愈的治疗方式,尤其是对于进展期胃癌病人。随着胃癌D2根治术在全国的推广和普及,近年来临床热点主要聚焦于手术方式的改变和发展,其中最活跃的是腹腔镜技术[5]。中国腹腔镜胃肠外科研究组(CLASS研究者)开展了一系列多中心、前瞻性、随机对照临床研究。最早开展的CLASS-01研究对比了腹腔镜远端胃切除术与开放手术治疗局部进展期胃癌的手术安全性及肿瘤学疗效。其结果表明,两组的手术并发症发生率(15.2% vs. 12.9%)、3年OS(83.1% vs. 85.2%)和3年无病生存率(76.5% vs. 77.8%)差异均无统计学意义[6-7]。这一研究结果作为Ⅰ级证据被《美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南:胃癌2020.V2》和第6版日本《胃癌治疗指南》采纳。之后的CLASS-02研究进一步对比腹腔镜全胃切除术与开放手术在治疗cⅠ期胃体、胃底和食管胃结合部腺癌的手术安全性。结果显示,两组在术中、术后30 d并发症发生率方面差异无统计学意义[8]。CLASS-04研究探索腹腔镜手术对于局部进展期胃上部癌行保留脾脏No.10淋巴结清扫的临床疗效,结果表明,由大中心的经验丰富团队可安全实施该术式[9]。在CLASS系列研究成果的推动下,我国腹腔镜胃癌手术开展例数呈现明显的上升趋势。根据中国胃肠肿瘤外科联盟数据显示,进展期胃癌的腹腔镜手术比例已经由2014年的27%上升至目前的50%以上,在早期胃癌中甚至>70%[10]。腹腔镜手术已经成为国内主要胃癌治疗中心的主流手术方式。

1.3    胃癌微创外科的延续发展    随着微创外科的技术理念越来越精准化,手术操作的平台和辅助技术也在不断地革新。

1.3.1    机器人胃癌手术    机器人辅助胃癌根治术最初始于2002年。2020年,我国的一项随机对照研究结果证实,机器人辅助胃癌手术的安全性和肿瘤学疗效优于腹腔镜手术,主要体现在术后恢复快、术后并发症发生率低(9.2% vs. 17.6%,P=0.039)[11]。《机器人胃癌切除术后完全腔内消化道重建中国专家共识(2021版)》的推出更是为胃癌消化道重建的规范化提供了指导建议。

1.3.2    荧光腹腔镜胃癌手术    D2淋巴结清扫作为胃癌根治术的重要环节之一,直接决定了手术整体的成功和胃癌病人的预后。既往,术中淋巴结的判断主要依靠肉眼观察,对于临床经验不足的术者可能存在识别差、准确性低的问题。荧光显影剂与近红外光成像技术实现了术中荧光实时导航,更好解决了淋巴结定位精准性的问题。福建医科大学附属协和医院开展的一项临床研究结果证实了吲哚菁绿(indocyanine Green,ICG)荧光示踪剂可以提高胃癌手术淋巴结清扫数量和准确性,并不增加术后并发症发生率[12]。河北医科大学第四医院团队通过一项回顾性研究进一步对比纳米碳和ICG两种示踪剂对于机器人辅助根治性远端胃切除术淋巴结清扫的作用,结果显示,纳米碳组的淋巴结清扫数目和准确性显著优于ICG组和对照组(P= 0.004)[13]。目前该类技术的攻关热点仍然在于解决显影特异性不足的问题。

2    胃癌的围手术期治疗 
基于MAGIC 和FNCLCC/FFCD 9703研究,围手术期化疗成为大部分欧洲国家局部进展期的标准治疗策略[14]。而在过去很长一段时间,亚洲的胃癌围手术期化疗临床研究屡屡受挫。直至2012年,北京大学肿瘤医院作为研究者发起了一项随机、三臂、多中心Ⅲ期试验(RESOLVE研究),入组1094例胃癌病人,随访结果显示,围手术期SOX方案化疗组较术后辅助化疗组的R0切除率、D2淋巴结清扫率及3年无病生存率(DFS)均显著提高,肿瘤复发风险降低了23%;针对我国胃癌病人,术后辅助化疗SOX方案不劣于CapOX方案[15]。其研究结果奠定了我国进展期胃癌新辅助治疗模式的里程碑,并被中国临床肿瘤学会(CSCO)指南作为Ⅰ级证据纳入推荐,为胃癌围手术期治疗方案的选择提供了“中国证据”。

        虽然围手术期化疗在进展期胃癌治疗中的地位已得到肯定,但对于不同群体和药物的选择仍是目前的研究热点。随着胃癌分子分型的细化,靶向治疗和免疫治疗相关的临床研究已逐步开展,其结果的公布使得围手术期的治疗药物选择愈发多元化,不同群体的病人也从中获益,提供了高级别的循证医学证据。CheckMate-649研究结果显示,对于综合阳性评分(CPS)≥5的进展期胃癌及食管胃结合部腺癌病人,纳武利尤单克隆抗体联合化疗较单纯化疗的总生存时间和无进展生存时间均显著延长,而对于CPS评分≥1的病人并未观察到免疫治疗带来的生存获益[16]。基于上述结果,纳武利尤单克隆抗体于2021年在我国作为首个程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂获批用于一线治疗晚期胃癌或转移性胃癌、食管胃结合部腺癌或食管腺癌。但在真实世界中如何精准界定获益群体值得进一步探索。多指标联合的预测模型有可能得到更高的预测效能。此外,多项多中心、随机对照Ⅱ或Ⅲ期临床试验正在探索围手术期免疫治疗联合化疗的价值和优势,例如HLX10-006-GCneo、Keynote585、SHR-1701-Ⅲ-308、NCT04354662等研究。期待后续更多高质量的多中心临床研究公布在我国人群中免疫药物疗效与安全性数据。

3    胃癌的转化治疗
伴随免疫治疗相关研究的重大突破,晚期胃癌病人群体也得到了前所未有的获益。与单独化疗药物相比,抗PD-1药物联合化疗方案治疗晚期胃癌或食管胃结合部腺癌病人的OS和PFS明显提高[17];与PD-1单克隆抗体相比,抗PD-1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的双抗结合可以表现更高的反应率,但安全性有待进一步明确。2022年 ,美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)发布了AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或食管胃结合部腺癌Ⅰb/Ⅱ期临床研究的最新结果显示,截至2021年12月,共入组98例胃癌病人,客观缓解率(ORR)达到68.1%,疾病控制率(DCR)高达92.3%,整体人群的中位无进展生存时间为7.2个月,中位总体生存时间为17.08个月,相比化疗和PD-1单克隆抗体显示出生存获益的优势。同时,≥Ⅲ级药物相关性不良反应的发生率为62.5%,药物相关性严重不良反应的发生率为41.7%。4、6、10、15 mg/kg各剂量组之间的不良事件差异无统计学意义,未发现新的安全信号。基于目前Ⅰb/Ⅱ期临床研究良好的药物安全性和有效性数据支撑,双靶点抑制剂或许能够为晚期胃癌病人带来更优的治疗方案选择[18]。目前,AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或食管胃结合部腺癌Ⅲ期研究正在进行中。
4    我国胃癌临床研究的远期展望
根据国际癌症研究机构2020年数据统计显示,全球范围内新发胃癌例数>100万例,死亡例数约77万例,而我国新发胃癌病人占全球总数43.9%[1]。可见,我国的胃癌诊治水平将影响全世界对于胃癌的诊疗、防控水平。近10年,随着我国多个大型高质量临床研究结果发布于世界权威学术平台和期刊,全球胃癌诊疗领域越来越多地出现了“中国声音”。个体化、精细化的治疗模式是我国胃癌诊治的特色,也一定是发展趋势。

        我国胃癌外科临床研究虽已取得长足进步,但仍然有很多问题值得思考:(1)关于临床研究的方向。高质量的临床研究开展一定离不开真实世界的临床数据收集、分析。我国临床数据资源面临分散化、碎片化、透明度低等问题,加之国内目前缺少专业的临床研究设计、论证培训组织,导致整体数据资料不完整、均质性较差,制约了临床研究的完成和结果的产出。将胃癌数据的收集、管理与人工智能有机结合,实现数据库与病历系统实时对接,统一化提取并处理临床信息转化成临床研究可用的有效数据应该是实现多中心合作的突破点。(2)关于胃癌外科的方向。多学科融合发展一定是我国未来胃癌治疗领域的必经之路。应用人工智能自动化数据特征算法,将临床影像学特征转化成空间数据,用于胃癌淋巴结、腹膜转移等诊断,解决传统影像学诊断依靠临床医生经验判断的不足,提高诊断准确性;通过结合人工智能、预测复发风险从而制定个体化的药物治疗,减少术中肿瘤潜在暴露,提高手术治愈率;通过建立新型药敏模型,进一步精准筛选出特定药物敏感的病人群体。

        我国人群基数大、样本量丰富等国情特点有利于开展前瞻性临床研究,优势鲜明,未来发展空间广阔。根据实际条件,科学严谨地设计研究目标并长期规划发展,同时胃肠外科医师也需要不断地思考和学习前沿知识、多学科合作,我国胃癌临床研究一定能掀起新一轮技术革命。

参考文献

(在框内滑动手指即可浏览)

[1]    Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.

[2]    黄慧瑶,吴大维,祝琦,等. 中国胃癌临床试验10年进展[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(3):276-281.

[3]    苗儒林,李子禹,武爱文. 中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告(2014-2016)[J]. 中国实用外科杂志,2018,38(1):95-98.

[4]    Ji X,Jin CG,Ji K,et al. Double tract reconstruction reduces reflux esophagitis and improves quality of life after radical proximal gastrectomy for patients with upper gastric or esophagogastric adenocarcinoma[J]. Cancer Res Treat,2021,53(3):784-794.

[5]    Hu Y,Huang C,Sun Y,et al. Morbidity and mortality of laparoscopic versus open D2 distal gastrectomy for advanced gastric cancer: A randomized controlled trial[J]. J Clin Oncol,2016,34(12):1350-1357.

[6]    Yu J,Huang C,Sun Y,et al. Effect of laparoscopic vs open distal gastrectomy on 3-year disease-free survival in patients with locally advanced gastric cancer: The CLASS-01 randomized clinical trial[J]. JAMA,2019,321(20):1983-1992.

[7]    Huang CM,Liu H,Hu YF,et al. Laparoscopic vs open distal gastrectomy for locally advanced gastric cancer:Five-year outcomes from the CLASS-01 randomized clinical trial[J]. JAMA Surg,2022,157(1):9-17.

[8]    Liu FL,Huang  CM,Xu ZK,et al. Morbidity and mortality of laparoscopic vs open total gastrectomy for clinical Stage I gastric cancer: The CLASS02 multicenter randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol,2020,6(10):1590-1597.

[9]    Zheng CH,Xu YC,Zhao G,et al. Safety and feasibility of laparoscopic spleen-preserving No.10 lymph node dissection for locally advanced upper third gastric cancer: a prospective,multicenter clinical trial[J]. Surg Endosc,2020. 34(11):5062-5073.

[10]    苗儒林,李子禹,季加孚. 从中国胃肠肿瘤外科联盟相关数据分析我国早期胃癌诊治现状和发展趋势[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(5):419-423.

[11]    Lu J,Zheng CH,Xu BB,et al. Assessment of robotic versus laparoscopic distal gastrectomy for gastric cancer: A randomized controlled trial[J]. Ann Surg,2021,273(5):858-867.

[12]    Chen QY,Xie JW,Zhong Q,et al. Safety and efficacy of indocyanine green tracer-guided lymph node dissection during laparoscopic radical gastrectomy in patients with gastric cancer: A randomized clinical trial[J]. JAMA Surg,2020,155(4):300-311.

[13]    Tian Y,Lin Y,Guo H,et al. Safety and efficacy of carbon nanoparticle suspension injection and indocyanine green tracer-guided lymph node dissection during robotic distal gastrectomy in patients with gastric cancer[J]. Surg Endosc,2022,36(5):3209-3216.  

[14]    Ku GY. Controversies and consensus in preoperative therapy of esophageal and gastroesophageal junction cancers[J]. Surg Oncol Clin N Am,2017,26(2): 241-256.

[15]    Zhang X,Liang H,Li Z,et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label,superiority and non-inferiority,phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol,2021,22(8):1081-1092.

[16]    Janjigian YY,Shitara K,Moehler M,et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric,gastro-oesophageal junction,and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised,open-label,phase 3 trial[J]. Lancet,2021,398(10294): 27-40.

[17]    Takahashi Y,Sunakawa Y,Inoue E,et al. Real-world effectiveness of nivolumab in advanced gastric cancer: the DELIVER trial (JACCRO GC-08)[J]. Gastric Cancer,2022,25(1): 235-244.

[18]    Ji J,Shen L,Li Z,et al. 840TiPA phase Ib/II study of AK104,a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody,combined with mXELOX as first-line therapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma[J]. Ann Oncol,2019,30(suppl5):323-324.


(2022-09-10 收稿)

    本站是提供个人知识管理的网络存储空间,所有内容均由用户发布,不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息,谨防诈骗。如发现有害或侵权内容,请点击一键举报。
    转藏 分享 献花(0

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章 更多