[西药一]生物药剂学之药物的胃肠道吸收（中）

2016年

11月15日

第6章 生物药剂学

第二节 药物的胃肠道吸收（中）

二、影响吸收的药物因素(★☆☆)

1.脂溶性和解离度

胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障，只有脂溶性较大的未解离型药物才容易通过生物膜吸，因此胃肠道内已溶解药物的吸收速度常会受非解离型药物的比例及非解离型药物脂溶性大小的影响。

评价药物脂溶性与药物的脂水分配系数有关，非解离型药物的比例由吸收部位pH支配。

吸收部位的pH和药物本身的pKa决定消化道吸收部位的药物分子型比例。

通常弱酸性药物在胃液中几乎完全不解离，故吸收较好;弱碱类药物在胃液中解离程度高，吸收较差。而在小肠中的吸收情况与胃相反。

虽然亲脂性药物容易吸收，但并不是越高越好，脂水分配系数的对数值应为正数，且小于5，才合适。

2.溶出速度

药物的溶出速率是指在—定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

崩解度只能反映片剂等的崩解快慢，而不能反映固体制剂崩解成小颗粒后的溶出速度。

对难溶性药物而言，药物从固体制剂中溶出的速度很慢，尽管崩解分散过程很快，其吸收过程往往受到药物溶出速度的限制，溶出是难溶性药物吸收的限速过程。在这种情况下，药物在胃肠道内的溶出速度直接影响药物的起效时间、药效、强度和作用持续时间。

表6-4	药物溶出速度的影响因素
因素		说明
粒子大小		①相同重量的药物粉末，表面积随粒子直径减少而增加 ②药物粒子越小，与体液的接触面积越大，溶出速度增大，吸收也加快 ③减小药物粒子以增加药物吸收，用于消化道中吸收受溶出速度限制的药物 ④对水溶性或弱碱性药物，增加比表面积基本无价值 ⑤对胃液中不稳定的药物（如埃索美拉唑镁、胰酶），粒子直径越小越易分解，降低其疗效，不宜应用微粉化技术增加药物溶出速度 ⑥对胃有刺激性的药物（如非甾体抗炎药物），虽微粉化能增加吸收，为避免胃肠刺激，也不宜用过细的粉末制备口服制剂
湿润性		①疏水性药物接触角大，有效溶出表面积小，影响药物的溶出 ②设计制剂时加入表面活性剂促进粉末表面润湿，提高药物的溶出
多晶型		多晶型：化学结构相同的药物，结晶条件不同，数种晶格排列不同的晶型 多晶型分稳定型、亚稳定型和无定型 降压药尼群地平有3种晶型， 3种晶型的稳定性Ⅰ＞Ⅱ＞Ⅲ、光稳定性Ⅲ＞Ⅰ＞Ⅱ、活化能Ⅱ＞Ⅰ＞Ⅲ、热稳定性最好为晶型Ⅱ。另外，晶型Ⅲ的生物利用度最高，是晶型Ⅰ的1.7倍。 具有多晶型的药物制成混悬剂后，贮存中可能发生晶型的转变
溶剂化物		①药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物 ②溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物 ③多数情况，药物在水中的溶解度和溶解度速度：水合物<无水物<有机溶剂化物 ④原料药生产时，将药物制成无水物或有机溶剂化物，利于溶出和吸收

提高溶出速度的方法除粉末纳米化、使用表面活性剂之外，还可采取制成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物等方法提高溶出速度。制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶性药物的吸收。

固体分散体将药物以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一种能增加溶解度和溶出速度的方法。

3.药物在胃肠道中的稳定性

有些药物由于胃肠道的pH或者受消化道中菌群及内皮细胞产生的酶的作用使口服药物在吸收前产生降解或失去活性，只能采用注射或其他给药方法。利用包衣的技术手段可防止胃酸中不稳定药物的降解及失效。制成前药或药物的衍生物能提高药物在胃肠道中的稳定性。如青霉素制成氨苄西林后可口服给药。

表6-5	药物理化性质对药物吸收的影响
类型		说明
Ⅰ型药物		①溶解度和渗透性均较大 ②吸收通常是很好的 ③只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂
Ⅱ型药物		溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，增加溶解度和溶出速度，改善药物的吸收
Ⅲ型药物		①较低的渗透性，生物膜是吸收的屏障 ②跨膜转运是药物吸收的限速过程 ③存在主动转运和特殊转运过程 ④通过增加药物的脂溶性来改善药物的渗透性 ⑤选用渗透促进剂及合适的微粒给药系统增加药物的吸收
Ⅳ型药物		①溶解度和渗透性均较低 ②采用微粒给药系统靶向给药，或制备前体药物改善药物溶解度或渗透性