【原】APSB综述：沈药丁平田、潘卫三阐述“3D打印技术在药物制剂开发中的机遇和挑战”

3D打印技术在药物制剂开发中的机遇和挑战

导  读

2021年3月12日，沈阳药科大学：Mengsuo Cui（1作）.....、丁平田*（通讯）、潘卫三*（共通讯）；辽宁大学：Hao Pan（共1）等在药学1区TOP期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（IF：11.413）在线发表了题为“Opportunities and challenges of three-dimensional printing technology in pharmaceutical formulation development”的综述文章。3D打印是一种将产品逐层打印的技术，其中材料按照计算机辅助设计(CAD)软件设计的数字化模型进行沉积。该技术在产品设计复杂性、产品个性化和按需制造方面具有竞争优势。3D打印技术的出现为开发新型药物释放系统提供了创新策略和新途径。该文综述了3D打印技术在制药领域的应用，重点介绍了3D打印技术在实现快速给药、个性化给药、复方给药和定制给药等方面的优势。此外，该文还阐述了3D打印技术在药物制剂开发领域的局限性和挑战。

左下方「阅读原文」获取摘要

DIO：10.1016/j.apsb.2021.03.015

全文共6646字，19图，预计阅读时间17min

图文摘要

‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍背景介绍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

三维打印(3DP)技术是20世纪80年代兴起的一种新兴的制造方法。一般来说，3D打印技术涉及4个主要部分：数字模型设计和开发、数字切片、G代码存档转换和3D打印机制造。与传统制造工艺相比，该技术在复杂结构设计和个性化药物释放系统制造方面具有竞争优势。近几十年来，3D打印技术发展迅速，在航空航天、机械制造、建筑和生物医学工程等领域得到了广泛的应用。然而，该应用在制药领域起步相对较晚。

2015年7月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了采用3D打印技术制备的左乙拉西坦片(Spritam®)，这表明3D打印技术在制药领域得到了认可。自此，3D打印技术在药物释放系统规模化方面开启了新的篇章。越来越多的药物研究者将目光投向了3D打印制剂上，开发出一系列个性化制剂。与3D打印制剂相关的文章发表数量也在逐年增加，其中不乏原创性研究和综述性文章，为后续深入研究提供了很好的参考。然而，由于3D打印技术是一项新兴技术，其相关信息更新迭代很快，所以3D打印技术的相关研究进展也需要及时更新和补充。

近年来，各种印刷技术在快速印刷领域得到了应用。药物的稳定性和剂量的准确性是药物释放系统制造中印刷设备和技术选择的关键考虑因素。在制药领域广泛发展的3D打印技术主要包括以下五类：挤压成型打印技术( EMP )、液滴沉积于粉床打印技术( DOP )、选择性激光烧结技术( SLS )、光固化成型技术( SLA )和电流体动力学3D打印技术( EHD )，3D打印技术主要区别在于各层材料的形成和组装上有所不同，用以产生所需的剂型。

其中，挤压成型打印技术( EMP )是最常用的技术之一。也是制剂科研人员们关注且看重的技术。挤压成型打印技术根据成型材料的不同可主要分为熔融沉积成型( FDM )和半固态挤压成型技术( SSE )。

成果介绍

该研究团队认为3D打印技术在药物制剂开发领域的优势、挑战和展望如下：

一、优势和机遇

1）口腔崩解剂的制备

近年来，随着口腔崩解片( ODTs )优势的日益增强，ODTs的研制受到更多的关注。ODT剂型一般采用直接压片、湿法制粒和压片、冷冻干燥、热熔挤出等方法生产。但这些方法制备的片剂孔隙率不足，影响崩解率。因此，在制备过程中应混合更多比例的功能材料以实现快速崩解，并获得适当的可压缩性，从而更适用于小剂量药物。3D打印技术的制备原理是逐层而不是压缩，因此配方表现出更高的孔隙率和更快的崩解速度。因此，通过处方筛选和CAD软件的设计，3D打印出的产品具有优良的机械性能，这体现了3D打印技术制备口腔崩解片的优势。

如图1所示，3D打印片剂Spritam®在几秒钟内迅速崩解，在迅速崩解的同时表现出定量释放。3D打印的ODT剂型不仅具有快速溶解、分解、融解、分裂的特点，还能降低患者的吞咽困难。此外，该剂型提供了易于生产和工业化的可能性。

图1. Aprecia公司生产的 ZipDose速溶片剂与传统OTC速溶片剂溶出速率比较。

2）复方制剂的制备

随着某些疾病的发展，传统药物很难做到有效的防治。2001年，世界卫生组织( WHO )首次提出使用固定剂量组合( FDCs )来控制心血管疾病( CVDs )。

Nicholas和Malcolm ( 2003 )在英国医学杂志《British Medical Journal》( BMJ )中介绍了"聚合药片"预防疾病的理论，随后，辉瑞制药( Pfizer Pharmaceuticals )生产的固定复方制剂( Caduet® )在国内上市，"聚合药片"制剂的研究逐渐普及。然而，制备工艺复杂、成本高、耗时长，是传统技术在生产“聚合药片”中的主要障碍。

相比之下，3D打印技术在制备复方制剂方面具有工艺简单、灵活性大、重复性高、载药量准确等优点。3D打印技术的出现，克服了传统壁垒的技术局限性，为药物制剂的新技术奠定了基础。

3D打印技术具有空间分离材料构象的能力，因此在多材料生产中具有广阔的前景。这一概念可能会使制药行业发生革命性变化，使之能够按需生产个性化的药物释放系统。因此，3D打印技术可用于制备多种结构含有多种活性成分的复方制剂和具有特定药代动力学性质的产品。3D打印复方制剂的开发与应用，不仅可以解决药物不配伍问题，还有助于实现患者个体化用药，大大提高患者尤其是各种慢性病患者的依从性。

3）高载药量制剂的制备

3D打印技术在提高制剂载药能力方面显示出明显优势。在制药领域，很多药物都是大剂量的。在使用传统制备方法的过程中，不仅需要考虑各组分的压缩性能，还需要添加多种辅料。因此，最终制备的片剂只能负载30%~40%的有效成分，导致片剂体积较大，可能造成吞咽困难，降低患者依从性。印刷方法的出现为制备具有高载药量特性的剂型提供了一种很有前景的策略。

总体而言，3D打印技术由于其独特的制备原理，可以大大降低处方中辅料的添加比例，制造高载药量的药片，在一定程度上降低了制备高剂量药物的难度。

4）定制剂量制剂的制备

个性化用药是指在认真考虑每个患者的性别、年龄、体重、遗传因素、生理等条件的基础上，制定安全、合理、有效的药物治疗方案。患者对剂量的反应差异很大。如果如此多的人使用一个有限的剂量，将不可避免地导致各组患者接受的剂量高于或低于所需剂量，造成不良反应或治疗水平不足。特别是对老年或儿童患者的个性化需求迫切。

解决个性化剂量问题，如通过将药片粉碎成两半或四分之一或打开胶囊等方式，已被认为是每个人调整剂量的一种选择。然而，这些策略不仅不能提供准确和精确的剂量控制，而且往往需要一个药学技术人员来实施，这需要更多的时间和金钱。3D打印作为一种制造方法具有巨大潜力，将改变定制药物剂量系统的生产模式。

与传统制药技术相比，印刷方式更有利于药品的个性化，因为数字化设计的调整比设备的改造要简单有效得多。3D打印技术可以通过简单改变片剂的尺寸或填充率来调节剂量，可以巧妙地解决传统分剂量方法带来的各种问题，给医务人员和患者带来更多的便利。3D打印技术是一种生产和控制药物剂量的新方法。为患者定制药品的生产提供了一个可调整性强、价格合理、尺寸最小的数字控制平台。

5）特殊和定制的几何形状的制备

虽然传统的制备技术可以制造许多不同颜色的药品，但生产特殊形状的片剂的能力仍然有限。3D打印技术具有更多的灵活性和精确的空间定位能力，可以应用于一系列特殊的几何形状，如图2所示。

图2. 所制备的印刷品的3D表示：(A)圆柱体，(B)立方体，(C)长方体，( D )三角形，( E )圆环体，( F )圆锥体，( G )五边形，( H )扇形。

通过调整几何形状可以达到的效果：①改善药物释放；②提高患者依从性(如图3所示)；③提高治疗效果。

图3. 不同动物卡通形状的儿科友好剂型。(A)大象；(B)鸽子；(C)狗；(D)马；(E)牛头人；(F)蝴蝶。

6）个性化和创新型口腔给药装置的制备

传统制造技术在批量生产和成本方面具有优势，但显然无法调整微观结构和空间分布，仍需要进一步改进。传统方法制备的剂型主要通过辅料的选择和包衣方法实现药物分布和药物释放的调控，限制了具有个性化结构的剂型设计。

印刷方法的出现，极大地促进了剂型数字化的应用和设计。模型的灵活设计和改进可以产生更多具有个性化结构和定制释放机制的制剂，为药物释放系统创造了新的机遇。因此，越来越多的研究开始注重研究具有个性化和创新性结构的药物释放系统，通过结构调整和控制获得更好的临床治疗效果。例如以下4种药物模型创新结构。

图4. 蜂窝状结构设计的渲染图。

图5. 核心-壳体结构设计的渲染图。

图6. 网格内部结构设计的渲染图。

图7. 夹层结构设计的渲染图。

二、主要挑战

尽管3D打印技术具有诸多优点，但迫切需要克服许多技术难点和障碍，促进药物释放系统( DDSs )更广泛的应用。作者团队总结了目前在辅料的探索、印刷软件和仪器的开发、制剂机械性能的优化以及相关监管情况等方面所涉及的不足之处。

1）辅料

在制备过程中，各类3D打印技术由于其独特的打印原理，对辅料的性能有一定的要求。对于FDM技术，印刷过程中涉及到加热和熔融步骤，因此选择合适的药物载体至关重要。目前报道最频繁的载体辅料是PVA，但其熔融温度相对较高，不适用于热不稳定的药物，如4-ASA或左乙拉西坦等。

一般来说，与传统制药工艺相比，可用于3D打印技术的辅料相对有限。特别是对于特殊剂型的个体化给药，印刷辅料的选择可能是必要的。此外，印刷过程中应用的材料很多是非药品级，其相容性和毒副作用严重阻碍了这些材料在药物制剂中的应用。因此，为促进印刷方法在制药领域的广泛应用，需要加快对无毒、可生物降解、生物相容性好、理化稳定性好的辅料的研究。

2）印刷软件及仪器

3D打印过程主要包括四个主要步骤：建模、切片、打印和后处理。在印刷过程中，首先利用计算机建立印刷模型并对其切片，设定每一层的印刷路径，然后根据预制模型制作具有复杂结构的剂型。因此，随着所需结构复杂度的增加，建模和切片软件需要不断更新，以满足更高的打印标准。然而，据了解，很少有专门针对3D打印技术的软件程序和模型。

对于DOP技术，打印头必须多次停机和重新启动，这对打印头的稳定性要求非常高。此外，3D打印喷头的堵塞、粘结剂的迁移和渗漏、粉末进料的差异降低了打印完成率，影响了打印剂型的性能。为了适应FDM和SSE技术的需要，在挤出成型技术的基础上，开发并更新了多种打印喷嘴，如图8所示。

图8. (A)二合一印刷喷嘴；(B)五合一印刷喷嘴。

然而，在实现剂型多样化的同时，双喷嘴的定位可能不准确，严重影响产品的性能，如含量均匀性、硬度和脆碎性等。因此，3D打印机的机械设备、操作规程、驱动控制系统、关键部件等迫切需要进一步优化升级。此外，生产中还必须考虑SLS、SLA、DOP等印刷过程中的过量粉末的回收和处理，同时还应考虑潜在的职业健康危害。

一般来说，3D打印机在制剂方面存在的技术障碍仍然制约着3D打印技术的发展，而且用于医药的3D打印机不符合生产规范( GMP )标准，因此必须对工艺和产品进行验证，以确保其对人体健康安全。尽管如此，3D打印机仍有望继续开发和使用。

3）机械性能

剂型的机械性能被认为是一个质量控制参数，以确保所制备的片剂重现性好并且适合于后处理。在3D打印过程中，由于其独特的打印原理，不同的聚合物或粉末相互堆叠在一起，造成产品表面粗糙，机械强度相对不足。胶粘剂粘度、表面张力、喷嘴细度等因素影响着产品性能。

此外，后处理工艺如干燥方式、干燥时间、干燥温度等也可能影响产品的外观和质量。这些对于基于DOP、FDM和SSE的3D打印技术极其重要。在DOP方面，虽然使用该技术生产的Spritam®具有较高的孔隙率，使该配方相对于其他快速崩解片具有竞争优势，但其较差的机械阻力仍然是一个重要问题( <40N )。因此，通过优化印刷设备，如计算机控制程序、改进粘合剂喷嘴和优化印刷工艺参数等来改善产品的机械性能是非常必要的。

4）监管环境

3D打印技术及其众多彻底改变剂型应用和开发的潜在机制吸引了监管部门的关注，同时也引发了3D打印产品上市前后的监管和质量评估等诸多问题。2017年，FDA提出了关于3D打印医疗器械监管技术考虑的最终指南，重点关注了设备的设计、制造和使用。该指南为医疗应用的3D打印产品提供了初步监管要求。尽管如此，这些条款可能不会扩展到所有3D打印的医疗器械，因为可能需要单独评估安全性和有效性，特别是对于与患者相匹配的产品。

虽然FDA批准了第一批3D打印药片，但目前还没有关于3D打印药品的法规或指南。3D打印技术在制药领域的发展也会带来一些问题，如如何研究各种印刷技术的关键参数，如何评价3D打印药物的性能，研究制剂的体内外释放，如何控制3D打印制剂的质量等。幸运的是，FDA的测试和研究办公室目前正在进行讨论，以寻求这些问题的解决方案。此外，越来越多的专家正在推进这一领域的研究。随着相关监管法规的完善，药物制剂印刷技术的发展可以实现从理论探索到实践解决的飞跃。

三、未来展望

3D打印制备技术与传统制备技术在一定程度上是相辅相成的。传统的制备技术经过长期的实践已逐渐成熟，在产业化方面具有独特的优势。另一方面，3D打印作为一种新兴技术，可以实现多种材料的精确成型，可以在很多方面克服传统制备技术的问题。药物制剂中印刷方法的发展不仅拓宽了3D打印技术的应用范围，而且为药物科学研究提供了新的方法，促进了个性化给药的发展。3D打印提高了药物制剂的精密度和复杂性，并为复方药物提供了基本的技术支持。尽管3D打印技术仍存在许多技术和监管方面的挑战，但这些问题大概会在未来得到解决。总之，3D打印技术将为药品的发展带来新的机遇和希望，加速个性化、智能化给药的到来。

专 家 简 介

丁 平 田

丁平田，男，1969年1月4日出生，山东临朐县人。1999年8月毕业于沈阳药科大学，获药学博士学位留校任教。现职药学院药剂教研室教授，博士研究生导师。作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目2项，辽宁省创新团队人才项目1项；另外，作为项目骨干成员参加国家自然科学基金项目4项，国家973重大项目之子课题1项。目前发表期刊发表论文150余篇。

潘 卫 三

潘卫三，男，博士，教授，国务院政府特殊津贴专家、辽宁省教学名师。1984年毕业于沈阳药学院药学专业并留校任教，1989年和1996年在沈阳药科大学分别获得药剂学硕士和博士学位。2000年9月赴台湾大学、台北医学院等访问讲学，2006年10月赴英国牛津大学等访问，2014年赴美考察访问。现任创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室首席科学家、国家药典委员会委员、中国药学会药剂专业委员会委员、释药技术与药代动力学国家重点实验室学术委员会委员、长效与靶向制剂国家重点实验室学术委员会副主任、国家科技部重点实验室评审专家，国家执业药师考试编审委员会委员，国家科技部科技经济专家委员会委员，国家自然科学基金通讯审评专家，国家发展和改革委员会药品价格评审专家，国家食品药品监督管理局新药评审专家等。潘卫三教授是《中国药剂学杂志》(网络版)主编、《中国新药杂志》副主编和国际控释协会(CRS)中国分会第三届主席。作为课题负责人主持完成或正在进行的国家和省级科研项目近50项。截止至2016年7月，共发表学术论文近400篇，其中SCI收载130余篇。主编《药剂学》《工业药剂学》、《新药制剂技术》等与药学相关著作十余部。潘卫三教授不仅始终坚持开展工业药剂学、传统药剂学及其产业化的研究，而且善于打破传统、勇于开拓创新，不断的将其他领域的最新技术应用于药剂学的研究领域，除了已经成功研制了渗透泵控释制剂以外，目前正在以静电纺丝技术和3D打印技术研制新的药物制剂。

原文链接

https:///10.1016/j.apsb.2021.03.015

提示：

*「原创」仅代表原创编译，本平台不主张原文的版权，如有侵权，请联系删除。水平有限，如有不科学之处，欢迎后台留言指正！

* 转载或投稿请后台联系编辑。感谢各位关注！

更多文章

▏欢迎各专家团队投稿 ▏

让优秀的成果洒满大地，助力3D打印药品产业化