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1999年至2002年，陈列平教授发现了具有抑制肿瘤免疫反应功能的PD-1/PD-L1通路，并且独自建立了以PD-1/PD-L1通路为靶向的癌症免疫疗法 。 2006年，陈列平教授发起并协助组织了全球首个用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的癌症治疗临床试验。从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，到2018年年底，FDA批准了6款PD-1/L1 单抗药物，3款PD-1抑制剂：
推荐阅读：PD-1/PD-L1单抗”2018年国内外上市情况及适应症回顾 短短几年时间，PD-1/PD-L1信号通路成为肿瘤免疫治疗的最大热点。PD1/PDL1抗体药物成为肿瘤免疫领域的重要组成部分，掀起了免疫治疗的热潮。 时隔近20年，与2018年诺贝尔奖失之交臂的陈列平教授团队发现了FGL1 /LAG-3作为一种新的免疫逃避机制，是独立于PD1/PDL1信号通路的另一条肿瘤免疫通路。最新的研究结果发表在《细胞》杂志上。 本实验，研究小组对小鼠肿瘤模型进行观察发现FGL1是LAG-3的主要配体。通过单克隆抗体阻断或敲除FGL1 – LAG-3可刺激小鼠体内免疫细胞对抗肿瘤。 不仅如此，本实验还发现FGL1是人类癌细胞高度分泌的产物，肿瘤患者血浆中FGL1的升高与预后不良有关。FGL1 /LAG-3作为一种新的免疫逃避机制，是PD1/PDL1信号通路的另一条肿瘤免疫通路，阻断这条通路能和PD1/PDL1治疗起到协同作用。 要理解这一过程，我们先从FGL1 与LAG-3说起。 淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)是一种主要存在于活化T细胞上的转基因膜蛋白。它由4个与CD4同源的细胞外免疫球蛋白样结构域(D1-D4)组成，其主要作用是作为一种表达抑制信号的受体。纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)是一种肝脏分泌的蛋白质，可以抑制抗原特异性T细胞活化。正常生理条件下，FGL1蛋白主要由肝细胞分泌，参与其有丝分裂和代谢功能。
GSRA系统中FGL1 – LAG-3相互作用 研究人员利用基因组规模受体阵列（GSRA）技术，用免疫球蛋白（IG）标记的LAG-3胞外结构域融合蛋白（LAG-3-IG）搜索LAG-3结合蛋白，在GSRA系统中，FGL1被鉴定为LAG-3-IG的主要结合蛋白。 FGL1 – LAG-3的抑制或敲除都能促进体内T细胞对抗肿瘤 研究小组为小鼠的FGL1生成了特异性的单克隆抗体，该抗体阻断FGL1与LAG-3的结合。通过对实验小鼠注射这种单克隆抗体与对照组比较，结果发现实验小鼠体内产生更多的T细胞。 然后，研究小组对小鼠进行基因敲除，获得缺少FGL1基因的小鼠（FGL1-KO）。把实验小鼠与对照组进行观察培养，结果发现多达40%的实验小鼠在8个月后发生自发性炎症，出现真皮内淋巴细胞浸润，14-16个月后5/8雌鼠的血浆中自身抗体水平明显增高。 肿瘤浸润白细胞t-SNE图（彩色） 这些结果都支持FGL1是LAG--3的主要配体。FGL1 - LAG—3的抑制或敲除都能促进体内T细胞对抗肿瘤。但是，这种过度免疫也会带来一定危害。 为了进一步确定研究结果，研究小组对FGL1-KO和LAG-3 -KO小鼠皮下接种结肠癌细胞，与对照组观察培养。 结果发现FGL1-KO和LAG-3 -KO小鼠相比对照组肿瘤生长明显减慢。所有对照组小鼠均在60天内肿瘤生长达到终点(肿瘤平均直径15mm)，而FGL1-KO或LAG-3 -KO小鼠接种结肠癌细胞后200天以上无肿瘤，并且实验小鼠体内T细胞明显增多。 FGL1与LAG-3相互作用独立于PD-1通路 研究小组在结肠癌小鼠肿瘤模型中测试了抗FGL1和抗LAG-3在B7-H1-PD-1通路阻断中的作用。 结果表明，单独使用抗FGL1单抗、抗LAG-3单抗或抗B7-H1单抗处理是可以延缓肿瘤生长和部分延长生存率；而与单抗治疗相比，抗FGL1或抗LAG-3单抗联合抗B7-H1单抗能显著提高生存率和降低肿瘤负担（小鼠中有相当一部分(>30%)在150天以上无肿瘤）。 所以研究小组得出结论：FGL1与LAG-3相互作用是独立于B7-H1-PD-1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路，阻断这条通路能和PD1/PDL1治疗起到协同作用。 这项研究结果轰动了世界，这是否预示着下一个癌症免疫时代的到来？我们一起拭目以待！ 通讯作者：陈列平，耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任。 |
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