小金丸

​本发明涉及一种小金丸粉体中间体及采用该粉体中间体制成的小金丸。将人工麝香、木鳖子(去壳去油)、制草乌、枫香脂、乳香(制)、没药(制)、五灵脂(醋炒)、当归(酒炒)、地龙、香墨，分别粉碎成微粉备用；以乳香、没药、枫香脂、麝香做粒心；按下列顺序包覆：木鳖子、当归和制草乌、地龙和五灵、香墨。此种粒子结构在有效成分的溶出、在温水中的分散时间、流动性及透光性等方面具有较好的性质。

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种小金丸制剂及制备方法。

背景技术

小金丸由《中国药典》收载，由人工麝香、木鳖子(去壳去油)、制草乌、枫香脂、乳香(制)、没药(制)、五灵脂(醋炒)、当归(酒炒)、地龙、香墨等十味药材组成，具有散结消肿，化瘀止痛的功效。该丸剂全粉末入药，粉体来源复杂，性质差异大。如乳香、没药，枫香脂粘性较强，木鳖子、当归含有大量油性成分，导致粉体发粘结块，五灵脂、地龙、制草乌、香墨质地不同，粉碎后密度差异大，粒径分布范围不同，人工麝香用量少，均匀性受到影响。

目前药材的粉体形式有两种，一种是普通粉体，另一种是超微粉体。

以锤击式粉碎机、柴田式粉碎机、万能粉碎机等为代表的机械化粉碎设备，一般能将药物粉碎成几百微米，在目前的国民生产体系中应用最为广泛，其产品药剂上称“普通粉体”。但这类设备生产的粉体生产过程存在诸多问题。粉碎是机械能转变为药物粉末表面自由能与热能的过程。对于纤维类药材、多糖类或树脂类药材，以柴田式粉碎机为代表的现行主流设备，存在很大困难。对于纤维性较强的根及根茎类药材，表皮层木质化程度低、容易粉碎，而髓部木质化程度高、不易粉碎，为了达到完全过筛的要求，不得不长时间粉碎；由于没有及时分离出细粉，导致机械能绝大部分(99％)转变为粉末的热能，进而引起粉末温度升高、自然，这又继发性引起药物中热敏性成分的散失，如麻黄碱、厚朴酚等成分；同时，细粉过度细化又会引起部分细胞破壁，释放溶酶体，对于含有苷类成分的药物，又会激发酶的活性，造成苷类成分的大量损失，如黄芩苷等成分。

以气流粉碎机、胶体磨、流能磨、振动磨为代表的超细粉碎设备，是新一代的粉体加工设备，展现出良好的粉碎性能，可以将药物粉碎到微米级、纳米级，可实现细胞级粉碎，其产品药剂上称“超微粉体”，超微粉体的优势表现在：药效成分不用跨膜转运就能快速溶出；对于难溶性药物成分，制备成超微粉体后将大大提高溶出度。但由于超微粉碎后，粉体的比表面积巨大，粉体表面自由能很高，极易自动聚集，形成许多自由组合的粉团；挥发性成分由于失去相关组织结构的保护极容易散失；富含多糖或皂苷类成分的粒子由于CRH值较小，容易吸潮，降低粉体的流动性；部分超微粉体在水中不容易浸润；部分药物粉碎后表现出不愉快的气味，甚至有刺激性，患者难以接受，基于上述原因，物料混合的超微化后给后续的成型操作带来巨大的困难。正是由于粒子自身的物理性质，使每一批都会因自身团聚的随机性，导致微观药物的不一致，由于超微粉碎伴随出现的上述一系列问题，限制了该技术在中药生产中的广泛应用。

专利CN104306474A将上述药材分成易粉碎物料、难粉碎性物料，.将各组份原料药粉都经普通粉碎机制成10-100目的药粉，然后将易粉碎物料置振动式药物超微粉碎机中，粉碎，再加入难粉碎物料，粉碎，即得小金丸药味复合粒子粉体，最后将粉体中加入药剂学上可接受的辅料制备成丸剂。CN105168407A将木鳖子、香墨、制乳香、制没药、枫香脂采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎细度高，由于粉碎过程始终保持低温，枫香脂、乳香等药材没有出现粘连现象，使容易过筛；本发明结合处方中枫香脂、乳香、没药等本身的粘性，将淀粉用量降低，在制丸过程中加入适量崩解剂，使之在服用之前无需再打碎，随时随地可直接服用，且丸剂能在胃肠道中遇水崩解成块状。

如何在单味原料药或复方药物制备成粉体后，避免因粉体自身的物理性质随机团聚而导致的药物成分不均匀以及一些特殊成分易散失等缺陷，使药物(或复方药物)经制备成粉体后，在微观上药物(粒子)的成分保持一致性，从而保证粉体质量稳定、可控，是现有的粉体加工技术很难解决的问题，发展一种新的中药粉体加工制备技术成为一个重要的命题。

发明内容

本发明提供了一种新的小金丸粉体中间体以及采用该粉体中间体制成的小金丸。

一种小金丸粉体中间体，采用以下步骤制成：

(1)人工麝香、木鳖子(去壳去油)、制草乌、枫香脂、乳香(制)、没药(制)、五灵脂(醋炒)、当归(酒炒)、地龙、香墨，分别粉碎成微粉备用；

(2)将乳香、没药、枫香脂、麝香的微粉依次加入小型混合机中混合，制成丸剂的粒心；

(3)将步骤(2)粒心包裹木鳖子；

(4)在步骤(3)基础上继续包裹当归和制草乌；

(5)在步骤(4)基础上继续包裹地龙和五灵脂；

(6)在步骤(5)基础上继续包裹香墨，即得小金丸粉体中间体。

取小金丸粉体中间体，加入淀粉稀糊，泛丸，即得小金丸。

具体实施例

实施例1 当归超微粉和细粉

BT-9300H激光粒度仪测得当归2种粉体的分布结果：细粉D90为102.62μm，微粉D90为29.37μm

当归粉体中阿魏酸溶出度测定

采用转桨法测定4种级别当归粉体的溶出度：量取250mL经脱气处理的蒸馏水，注入溶出杯内，加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定在100r·min-1。每种粉体准确称取3份当归粉末，分别投入各个溶出杯中，将浆伸入溶出杯中，立即开始计时，分别于5、10、20、30、40、60min定时定点取样2ml，同时补加同温等量的蒸馏水，样品用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积计算各个时间点的累积释放百分率，结果见表1。

表1当归中阿魏酸溶出百分率(％)

实施例2

将处方的十味药分为以下几类

a芳香类药材：麝香；

b树脂类药材：乳香、没药、枫香脂；

c毒性类药材：制草乌；

d皂苷类药材：木鳖子；

e动物类药材：地龙、五灵脂；

f挥发类药材：当归；

g一般类药材：香墨。

结合前述粉体特性，进行了以下五套工艺研究：

药材均采用超微粉碎(已当归为例，D90为29.37μm)

方案1：所有药粉混合，不分先后，粉体粒子随机组合。

方案2：粒心-芳香类和树脂类(乳香、没药、枫香脂、麝香)；包覆顺序：皂苷类(木鳖子)、挥发类与毒性类混合(当归和制草乌)、动物类(地龙、五灵脂)、一般类(香墨)；

方案3：粒心-当归、麝香；包覆顺序：树脂类、动物药类、挥发类、一般类、皂苷类；

方案4：粒心-麝香；包覆顺序：挥发类、树脂类、动物药类、皂苷类、毒性类、一般类；

方案5：粒心-制草乌与麝香；包覆顺序：树脂类、皂苷类、挥发类、一般类、动物药类。部分结果测定如下：

表2小金丸细粉及粒子设计中阿魏酸前45min累积溶出百分率(％)(n＝3)

小金丸细粉：药材采用普通粉碎(以当归为例，D90为102.62μm)，然后一起混合。表3小金丸细粉及粒子设计中在温水中分散时间比较(单位：秒)

表4小金丸细粉及粒子设计对比(样品透光情况)

表5小金丸细粉及粒子设计休止角测定结果

表6小金丸细粉及粒子设计样品在加速稳定性条件下的麝香酮测定结果(％)

综上，粒子设计样品较小金丸细粉在有效成分的溶出、在温水中的分散时间、流动性及透光性等方面具有更好的性质，其中，方案2是最优方案。

实施例3 小金丸粒子粉体的制备

(1)人工麝香、木鳖子(去壳去油)、制草乌、枫香脂、乳香(制)、没药(制)、五灵脂(醋炒)、当归(酒炒)、地龙、香墨，分别粉碎成微粉备用；

(2)将乳香、没药、枫香脂、麝香的微粉依次加入小型混合机中混合，制成丸剂的粒心；

(3)将步骤(2)粒心包裹木鳖子；

(4)在步骤(3)基础上继续包裹当归和制草乌；

(5)在步骤(4)基础上继续包裹地龙和五灵脂；

(6)在步骤(5)基础上继续包裹香墨，即得小金丸粉体中间体。

实施例4 小金丸样品的制备

取实施例1所制备的小金丸粉体中间体。每100g小金丸粒子粉体加淀粉10g制稀糊，泛丸，低温干燥，即得小金丸样品。