阿奇霉素干混悬剂说明书8

钟家台 2019-02-02

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阿奇霉素干混悬剂说明书8

　　毒理研究

　　[u]遗传毒性[/u]:人淋巴细胞试验、小鼠骨髓微核试验和小鼠体外淋巴瘤细胞试验的结果均证实本品无致突变作用。

[u]生殖毒性[/u]:大鼠和小鼠的生殖毒性试验均表明，当用药量达产生中等程度的母体毒性的剂量水平(即200mg/kg/日，按体表面积计算，约为人用药剂量500mg/kg/日的2-4倍)时，未发现致畸胎作用。

　　尚未发现对生育力和胎儿的损害。

　　[u]致癌性[/u]:尚无有关本品动物长期使用的致癌性研究资料。

　　在动物中进行的大剂量药物耐受试验发现，当阿奇霉素的给药浓度为临床所用剂量的40倍时，可引起可逆性磷脂沉积症，但通常不会产生观察得到的毒理反应。目前尚无证据表明人类应用正常剂量的阿奇霉素时会发生类似事件。

　　临床前安全性资料

　　阿奇霉素多剂给药后，小鼠、大鼠和狗的多种组织(如眼睛、脊髓背根神经节、肝、胆囊、肾脏、脾脏和/或胰腺)显微镜检可发现磷脂质病灶(细胞内磷脂积聚)。磷脂质病灶亦可见于幼鼠和幼犬的相似组织。该作用在停止阿奇霉素治疗后是可以逆转的。该发现对于动物和人体的意义尚不清楚。

药代动力学

吸收

口服本品后，阿奇霉素广泛分布于全身；生物利用度约37%，2-3小时血浆药浓度达峰。

　　分布

　　动物试验表明，吞噬细胞中存在高浓度阿奇霉素。试验模型发现，活化吞噬细胞比非活化吞噬细胞释放出更高浓度的阿奇霉素。该动物模型结果说明高浓度的阿奇霉素可被释放到感染部位。

人体药代动力学研究表明，阿奇霉素组织浓度远高于血浆浓度(高出最大血浆浓度的50倍)，单次给药500mg，肺、扁桃体及前列腺等靶组织内浓度高于大多数常见病原体的MIC90。

每日口服阿奇霉素600mg，第1天和第22天的血药峰浓度分别为0.33μg/ml和0.55μg/ml。播散性鸟型胞内分支杆菌复合体主要感染白细胞，阿奇霉素在白细胞中的平均峰浓度为252μg/ml(±49%)，稳态下其浓度24小时均可保持在146μg/ml(±33%)以上。

消除

血浆终末消除半衰期与2－4天时的组织消除半衰期密切相关。

约12%的静脉给药剂量在3天内以原形从尿中排出，且大部分在最初24小时内排出。阿奇霉素口服后主要以原形经胆道排出。人胆汁中可见高浓度的阿奇霉素及10种代谢物。比较组织的HPLC及微生物含量测定的结果，发现代谢产物不具有抗菌活性。

　　特殊人群的药代动力学

　　[u]老年[/u]

　　老年健康志愿者(>65岁)服药5天后发现其AUC略高于青年健康志愿者(<40岁)，但尚不明确这种差异的显著临床意义，因此不推荐调整剂量。

　　[u]肾功能受损[/u]

　　轻、中度肾功能不全(肾小球滤过率为10-80ml/min)患者口服阿奇霉素单剂1g速释制剂后，阿奇霉素的药代动力学特性无明显变化。严重肾功能不全(肾小球滤过率<10ml/min)患者的药代动力学参数与肾功能正常者相比有统计学上的显著差异，其药时曲线下面积(0到120小时)分别为8.8μg.h/ml和11.7μg.h/ml,峰浓度分别为1.0μg/ml和1.6μg/ml，肾清除率分别为2.3ml/min/kg和0.2ml/min/kg。