|
偏头痛是一种非常普遍的疾病，仅美国就超3300万的患者，其中女性发病率是男性的三倍。该病往往让人衰弱，每次发作就会持续4-72小时，还经常伴有恶心、呕吐、畏光和/或声音恐惧症。多年来，急性和预防性偏头痛的处方药市场一直很稳定，且很大程度上是通用的，如今，转型期已到，将面临更多的变化。 2018年首个预防性偏头痛药物的获批，打破了偏头痛自2010年以来无进展的冷冻局面，且预计未来5年内还将有更多用于预防和治疗急性偏头痛的药物上市。在这些高成本的创新药物中，有7款以上的疗法是针对降钙素基因相关肽(CGRP)。目前，CGRP作为偏头痛的一个关键病理因素，备受业界追捧，可也经历过较长时间的摸索。现在针对该靶点的新药已成为20多年来首次获批上市的新型偏头痛特异性药物。
 根据头痛频率，偏头痛有两种主要的临床亚型：发作性偏头痛(EM)，患者每月头痛天数<>
预防偏头痛最常用的处方药是抗癫痫药(如托吡酯)、β受体阻滞剂(如普纳洛尔)和三环类抗抑郁药(包括阿米替林)，其中只有部分有预防偏头痛的标签。但不幸的是，这些药物大部分副作用明显，包括认知问题、疲劳、嗜睡、体重增加，最值得担忧的是，对这一以女性为主的患者群体，还存在致畸风险。而在2018年之前，该领域最具意义的创新是Botox。Botox是A型肉毒杆菌素针剂，在2010年获批用于治疗慢性偏头痛CM，成为当时偏头痛市场唯一一款非每日注射的预防疗法，副作用远小于每日口服药物，也是唯一一款被批准专门针对慢性偏头痛的疗法(临床数据不支持EM患者使用该药)。
尽管现有的偏头痛预防性药物种类繁多，且大多价格低廉，但疗效却不甚如人意，响应率远低于100%，且突破性攻击很常见，当然多药治疗也能达到最大效果，可因为副作用，患者依从性往往较低。 CGRP是一种有效的血管舒张神经肽，释放后可产生局部血管扩张、血浆及血浆蛋白向周围组织外溢。CM患者的外周CGRP基础水平高于EM患者或健康对照者。据研究显示，静脉注射CGRP可引发易感患者的偏头痛。在21世纪初，许多口服CGRP拮抗剂被开发用于治疗偏头痛，当时处于领先地位的为默沙东的telcagepant，可后其因肝毒性问题而被终止于临床三期阶段。但尽管默沙东终止了其CGRP研究计划，但其他公司竟也开始纷纷效仿，让这一研究领域热起来，下表为已获批或研发中的用于偏头痛预防性治疗的药物，包括靶向CGRP的 mAb抗体，未包括礼来的IL-23/CGRP双特异性抗体。 2018年，安进的Aimovig、礼来的Emgality、辉瑞和Teva的Ajovy三款CGRP mAb抗体已在美国获批上市，在欧洲市场也将被覆盖。而紧随三者之后的是AlderBiopharmaceuticals的Eptinezumab，目前处于三期临床阶段。现在虽然离治愈偏头痛还很远，但该类药物所公布的临床结果已经让大家足够兴奋。治疗CM患者，托吡酯和Botox可让患者头痛天数每月减少1-2天，患者响应率(每月偏头痛天数减少≥50%)分别为22%和12%。与此相比，抗CGRP单抗对偏头痛的III期临床结果显示，其可使EM和CM患者每月偏头痛天数分别减少约1.5-2天和2-2.5天，两组的患者响应率为12-24%。尽管这些结果与托吡酯和Botox的相似(基于交叉试验的比较)，但在次要终点分析中，一部分接受抗CGRP单体治疗的患者偏头痛天数每月可减少75-100％，患者可服用更少的急性治疗药物，此外也有报告，一些患者疼痛严重程度降低，因此破坏性偏头痛更容易控制。更可贵的是，对那些由于疗效或耐受性因素而对既往预防性疗法失败的患者，erenumab显示有效。此外，这类单抗的另一治疗优势是，具有优异的耐受性和安全性。目前为止，除了超敏反应之外，FDA未要求erenumab、fremanezumab和galcanezumab的标签加上警告和预防措施，且治疗相关的不良事件主要发生在注射部位。
其实，以上四种CGRP抗体疗效和耐受性类似，但并不是无差异。除了有早几个月上市的优势外，erenumab是其中唯一一款全人源单克隆抗体，靶向的是CGRP受体而不是CGRP本身。尽管这一机理的临床益处尚不清楚，但可能会让其成为针对CGRP抗体无响应患者的优先选择。另一主要差异在于给药方式：erenumab和galcanezumab每月皮下注射一次，可在家里通过预装自动注射器使用；fremanezumab每月或者每季度皮下注射给药一次，但仅预装注射器可用，而Eptinezumab为每季度静脉输注给药。当然市场驱动最为关键的因素还有医保纳入和患者可及性。在美国，最终的承保还未确定，但肯定不会包括所有三种抗体，据悉fremanezumab就没进ExpressScripts的2019年全国首选处方集。
口服CGRP靶向疗法的研发也在进行中。自telcagepant的研发终止之后，又有Allergan和Biohaven等公司加入靶向GPCR治疗偏头痛的研究队列。Allergan从默沙东获得ubrogepant的研发许可，而Biohaven从BMS获得rimegepant的研发许可，他们认为在telcagepant试验中所观察到的肝毒性可能非该类药物兼有的效应。现在，Rimegepant和ubrogepant处于急性偏头痛治疗的三期临床试验阶段，已有的疗效数据表明，患者响应率可能低于曲坦类药物(交叉试验比较)，但安全性和耐受性数据显示有利，因为肝酶没有升高。
在预防领域，atogepant，默沙东淘汰的一品种，竟由Allergan推进了三期临床。而在2018年末，Biohaven也启动了rimegepant预防偏头痛的临床三期试验。此外，早期阶段(一期)药物BHV-3500的研究正在进行中。尽管目前这类药物疗效数据较少，但较注射而言，口服给药患者依从性会高很多，可单克隆抗体往往以注射给药，这对严重或者发作频发的偏头痛患者来说却不太合适，所以该类口服药物也有其独特的市场优势。
2017年，偏头痛的七个主要市场(G7国家：美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国和日本)大约合计为38亿美元，其中急性偏头痛占50%以上。该市场在CGRP靶向药物的刺激下，未来10年预期将有大幅增长，规模可超110亿美元，而预计CGRP靶向药物2027年的销售额可超65亿美元。 图1 G7市场主要偏头痛药物的销售及预期销售情况 (G7国家为美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本。*其他新药包括礼来的lasmiditan以及现有药物所组成的新复方制剂。CGRP：降钙素基因相关肽，mAbs：单克隆抗体）
2018年5月，erenumab在众盼之下于美国上市，随后fremanezumab和galcanezumab于2018年9月获批上市。在欧盟，Erenumab也已获得批准，而fremanezumab和galcanezumab也在审批中。第三款CGRP单抗Eptinezumab预计将于2020年在美国上市。鉴于这些单抗的治疗成本较高(在美国每年约7,000美元)，他们的使用可能仅限于先前治疗失败的患者，可在如此庞大的患者群体中，即使是很小的吸收也会让公司收入可观。市场指标初步显示，在美国，抗CGRP单抗的早期快速纳用，可能归于压抑的需求有了更优的选择。就目前看来，如果算上将于2022年上市的atogepant的份额，至2027年，偏头痛的预防市场可能会增加近四倍，高达70亿美元。
在急性偏头痛市场上，据专家估计，因对原有药物不耐受、无响应或有禁忌症，15-20％的患者将成为非曲坦类药物的潜在消费群体。Ubrogepant和rimegepant预计将于2020年在美国上市(由于缺乏全球性试验，美国以外的上市时间尚不清楚)。此外，礼来的lasmiditan，一种新型5-羟色胺1F(5-HT1F)受体激动剂，现处于临床三期阶段，有潜力成为偏头痛特异性、非曲坦类新药。然而，对于单克隆抗体而言，这确实一个非常普通的市场，这三种已上市抗体可能成为二线或者更后期的治疗选择。尽管如此，由口服CGRP拮抗剂驱动的急性偏头痛市场可能会在2027年翻倍，超过40亿美元，玩家们很快就可以从急性领域的CGRP靶向疗法中获益。
参考 The market formigraine drugs |
|
|
