两种不同疾病？

Dr.X陪您读的第350篇文章

两种不同疾病？克罗恩病回肠和结肠脂肪T细胞组成存在差异

文献来源: J Crohns Colitis. 2019 Jan 1;13(1):79-91.

既往的观点和实践

克罗恩病（CD）患者的病变肠段附近，可能会出现特殊的脂肪组织增生，被称作脂肪爬行（CF），这是CD的一种的特异性表现。

这种特殊的脂肪组织增生，和透壁炎症、狭窄和溃疡等，共同发生在病变肠段。

然而，脂肪爬行在CD中的病变机制至今难以解释。

之前有研究对CD爬行脂肪组织中的巨噬细胞进行了深入分析，结果显示病变部位临近的肠系膜脂肪组织中，也有抗炎性巨噬细胞的浸润。

这些数据表明，爬行脂肪可以建立一个防止全身性细菌传播的保护性屏障，也显示出脂肪组织对于局部炎症的抑制和调节功能。

目前，尽管炎症性肠病（IBD）被分类为克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）两大类，但有20%的患者无法被归为这两类。

在全基因组的关联研究（GWAS）中，炎症性肠病可分为结肠CD、回肠CD和UC。

最近的遗传学研究也认为，回肠和结肠CD实质上代表两种不同的疾病。

国际炎症性肠病遗传学联合会最近发表的一篇文章，也强烈支持这一观点。例如，NOD2基因突变与小肠疾病相关，而HLA基因突变与结肠CD 相关。

回肠CD、结肠CD和UC在遗传角度是不同的类别，回肠和结肠CD之间的差异，并不亚于结肠CD和UC。

此外，有研究者发现病变位置决定肠道微生物群组成，再次将结肠CD和回肠CD定义为不同的疾病类别。

上述发现都强调了IBD的疾病异质性，对IBD病理机制的探索，有利于未来更加个性化的治疗。

面临的问题

虽然先前的数据已经发现了回肠爬行脂肪中存在细菌移位、巨噬细胞浸润和细胞因子表达，但尚分析脂肪组织中的T细胞。

此外，目前尚未直接比较过CD和UC的回肠、结肠肠系膜脂肪组织。

这项研究有什么新发现

这项研究纳入了34名CD或UC患者，在手术中获得病变组织样本，通过免疫组织化学和流式细胞术分析细胞类型，并评估组织细胞因子释放。

通过宏观、组织学和细胞学数据，直接分析和比较回肠CD、结肠CD和UC中黏膜和脂肪组织的T细胞组成。

分析结果显示，只有回肠爬行脂肪存在明显的脂肪细胞增生，并伴有致密的T细胞浸润和纤维化。而结肠CD和UC的脂肪缺乏这些表现。

回肠CD、结肠CD和UC肠系膜脂肪的T细胞亚群不同：回肠爬行脂肪中的T细胞比结肠脂肪多将近10倍。

与结肠CD和UC中的脂肪相比，回肠爬行脂肪中调节和中枢记忆T细胞的比例显著更高。

此外，比较CD中的回肠和结肠脂肪发现，疾病活动与促炎性和抗炎性T细胞亚群比例是相反的。

总之，从临床角度来看，这项研究进一步提供了新的证据，证实结肠CD和回肠CD是两种不同的疾病类型。

启示和影响

这项研究从组织学的角度，揭示了回肠CD和结肠CD肠系膜组织之间的显著差异

通常出现在回肠CD爬行脂肪中小脂肪细胞，未出现在结肠CD或UC肠系膜脂肪组织中。

纤维化最常见于回肠CD爬行脂肪，由此把肠系膜脂肪与肠道狭窄联系起来。

与之前的研究一样，这项研究证明回肠爬行脂肪中含有大量的T细胞。然而，与回肠肠系膜脂肪相反，结肠CD和UC患者的结肠脂肪组织中的T细胞浸润显著降低。

总之，这项研究组织学分析结果表明，只有回肠CD肠系膜脂肪组织出现了所有CD经典的脂肪爬行表现。

之前有研究描述了回肠CD肠系膜脂肪的特征，发现肠系膜脂肪细胞中的抗炎基因表达上调。

由于IBD是一种慢性疾病，因此适应性免疫应答和相关的细胞亚群，特别令人关注。

本研究重点观察了脂肪组织中的T细胞亚群，结果显示：

1. CD患者的固有层中具有促炎性巨噬细胞的特征，并且抗炎性巨噬细胞在回肠脂肪组织中深度浸润。

2. CD患者的结肠黏膜和邻近脂肪组织中，Th细胞亚群的组成类似于UC，而与回肠CD明显不同。

据报道，Th17细胞具有抗菌作用，而这项研究显示Th17细胞几乎全部存在于CD患者的回肠黏膜中。

将CD患者的回肠脂肪，与CD和UC患者中的结肠脂肪进行比较，发现回肠脂肪中浸润性T细胞的绝对数量出现了惊人的增加。

研究显示，T淋巴细胞通过结合细胞表面的整联蛋白，从而向肠道聚集和归巢，这是发生肠道炎症的主要驱动因素。

新的药物（如维多珠单抗治疗）对IBD治疗的有效性，证实在IBD发病机制中肠道特异性α4β7整合蛋白扮演重要的角色。

在所有检测的脂肪组织中，α4β7+ T细胞的数量远远超过αEβ7+T细胞。

总体而言，整合素α4β7+ 和αEβ7+ T细胞，在CD8+ T细胞中的比例高于CD4+ T细胞。

为了评估本研究结果的临床影响，研究者分析了疾病活动程度与T细胞亚群之间的相关性。

在功能上，回肠爬行脂肪中Th17细胞的相对数量，与CD严重程度（CDAI）成反比。

值得注意的是，结肠中存在Th1细胞，与CD疾病活动度相关，并且Treg的数量与结肠CD中的严重程度呈负相关。

因此，上述数据可能意味着CD回肠脂肪中T细胞的功能，与结肠脂肪不同。

促炎性Th1细胞的增加和Treg细胞的减少，与疾病的严重程度有关。

虽然UC和CD通常在临床上被归为两种不同的疾病，但包括这项研究在内的种种证据表明，CD本身可能就可以分为两种不同的疾病。

之前的研究已经注意到，回肠和结肠CD存在遗传和菌群的差异，而这项研究首次发现，回肠和结肠病变区黏膜和脂肪组织中T细胞的组成也不同。

总之，这项研究显示，不同炎症部位（而不是疾病类型）决定了肠系膜脂肪组织和T细胞组成。

根据其肉眼可见的外观、组织学特征和T细胞组成，可以清楚地区分IBD病变区域的回肠脂肪和结肠脂肪。

这些数据强烈表明，回肠和结肠肠系膜脂肪具有不同的功能。对完善IBD疾病分型，探索发病机制具有重要价值。