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2018年美国临床肿瘤学会年会 乳腺癌研究最新进展 邵志敏，刘引 复旦大学附属肿瘤医院 2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会从化疗、内分泌治疗以及免疫治疗这些角度，向临床医师呈现了诸多乳腺癌治疗领域的最新进展。在化疗研究领域，学者们仍然在试图挑选人群豁免化疗，或者试图实现部分减负；在新型的化合物及化疗联合靶向治疗方面，学者们正在寻求更精准的治疗方法，试图做到有的放矢；在内分泌治疗领域，内分泌治疗联合靶向药物仍然是研究的热点；在免疫治疗方面，晚期乳腺癌的治疗已取得初步疗效，并且，学者们也试图在早期乳腺癌的治疗中寻找其应用价值。 通讯作者：邵志敏，zhimingshao@yahoo.com 原文参见：中华乳腺病杂志. 2018;12(6):324-328. 一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是国际肿瘤学的学术盛会，很多肿瘤学重磅研究选择在此公诸于众，对于乳腺癌的研究而言也不例外。笔者将从化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗这4个领域，对本届ASCO年会的乳腺癌研究进展进行总结与探讨。 一、化疗 1、化疗与否之争 本届ASCO年会公布了大家瞩目并期待已久的TAILORx研究【1】结果。该研究顾名思义，即对患者是否予以化疗进行“量体裁衣”，而这把“尺子”就是21基因检测（Oncotype DX），即根据21基因检测的复发风险评分结果将患者分为低风险组（0～10分）、中风险组（11～25分）和高风险组（26～100分）。中风险组又被随机分为化疗序贯内分泌治疗和单纯内分泌治疗亚组。经过7.5年的随访，发现中风险组总体而言，无法从化疗中获益。然而，对其进行探索性亚组分析时发现，对于小于50岁的女性而言，如果复发风险评分为16～20分，化疗可以提高9.0%的无浸润病变生存率和2.6%的无远处复发率。如果复发风险评分21～25分，化疗可以提高6.3%的无浸润病变生存率和6.5%的无远处复发率。但是，这一亚组分析结果并非研究预设的，因此不能作为研究结果直接运用于临床，仅仅用以产生研究假说。除此之外，这个研究还存在一点小小的设计问题——新的低中高风险的划分值较传统的划分更为保守。从研究结果中可以观察到，低风险组与中风险组（无论是否接受化疗）的生存曲线无法区分开，这也许间接证明新界值（11及25）并不是优选的21基因检测界值。 2、辅助化疗中蒽环类药物的地位 PlanB研究结果业已揭晓，今年的ASCO年会进一步公布了PlanB研究和SuccessC研究的联合分析结果【2】。6个周期的TC方案（多西他赛＋环磷酰胺）在绝大多数HER2阴性早期乳腺癌患者中与含蒽环方案疗效相当，亚组分析也显示在管腔A型、管腔B型及三阴性患者中两者疗效亦无差异。但在部分高风险患者中，特别是pN2、pN3患者中，增加蒽环类药物可以带来更好的无病变生存获益。 3、化疗剂量——精准还是标准？ PANTHER研究【3】的主要结果已于2016年发表在JAMA杂志上。该研究的目的是为了探讨与常规3周FEC（氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺，表柔比星100mg/m²）序贯多西他赛化疗方案相比，根据白细胞最低点的个体化剂量定制以及剂量密集的EC序贯多西他赛治疗是否能够改善早期乳腺癌患者的预后，主要研究终点是乳腺癌无复发生存。该研究表明，“量体裁衣”进行化疗剂量的探索，并不能给乳腺癌患者带来乳腺癌无复发生存的改善，即使患者的无事件生存差异有统计学意义。今年的ASCO年会公布了该研究的最新结果【4】。研究者按照体重指数进行重新分组，发现实验组（个体化剂量密集组）中超重患者（体重指数≥30）乳腺癌无复发生存相比未超重患者显著改善（风险比：0.51，95%置信区间：0.30～0.89，P=0.02），而标准化疗组乳腺癌无复发生存未见显著改善（风险比：0.82，95%置信区间：0.55～1.22，P=0.326）。同样地，在超重人群中，个体化剂量密集组乳腺癌无复发生存相比常规治疗方案有显著改善（风险比：0.49，95%置信区间：0.26～0.90，P=0.022），未超重人群乳腺癌无复发生存未见显著改善（风险比：0.79，95%置信区间：0.60～1.04，P=0.089）。 4、卡铂与早期三阴性乳腺癌 之前公布的WSG-ADAPT-TN研究证实，卡铂＋白蛋白紫杉醇方案较吉西他滨＋白蛋白紫杉醇病理完全缓解率更高、药物减量率更低，可能是更好的治疗方案。此次ASCO年会则公布了WSG-ADAPT-TN研究【5】的生存数据，比较上述2种新辅助治疗方案序贯术后蒽环类联合环磷酰胺辅助化疗对三阴性乳腺癌患者生存的影响。目前摘要公布的3年随访结果显示，病理完全缓解是三阴性乳腺癌患者无事件生存和总生存的重要预测因素（所有P<0.001）。吉西他滨＋白蛋白紫杉醇组和卡铂＋白蛋白紫杉醇组3年无事件生存率大致接近（77.6%比80.8%）；卡铂＋白蛋白紫杉醇组3年总生存率在数值上高于吉西他滨＋白蛋白紫杉醇组（84.7%比92.2%，P=0.09）。该研究为优化早期三阴性乳腺癌患者个体化化疗方案提供了一定的前瞻证据，更长的随访时间也许能够带来更多的提示。除此以外，该研究值得诟病的是，对照组使用的吉西他滨在早期乳腺癌的治疗中已被证实价值有限，在转移性乳腺癌中效力也较低，或许更好的设计方案是将对照组改为单药白蛋白紫杉醇。 5、乳腺癌化疗新方向之一——新型化疗药物 中国医学科学院肿瘤医院团队在本届ASCO年会上报告了一项引人注目的研究，是关于新型化疗药物优替德隆（UTD1）的。该化合物是一种由发酵方法制备的埃博霉素类似物，属于微管稳定剂和血管生成抑制剂。它具有广谱抗肿瘤活性，对乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌和前列腺癌都有抗肿瘤效果，可使肿瘤体积缩小70%～90%【6】。2期临床研究显示，UTD1联合卡培他滨治疗紫杉和蒽环类药物治疗后的转移性乳腺癌，其客观缓解率高达43.8%，无进展生存时间达到7.9个月【7】。本次大会公布了3期临床研究的总生存结果，该研究将蒽环类及紫杉类药物耐药的患者随机分为卡培他滨单药组与卡培他滨联合UTD1组。研究结果显示，与卡培他滨单药相比，卡培他滨联合UTD1不仅显著提高了多线治疗后转移性乳腺癌患者的无进展生存和客观缓解率【8】，也显著提高了总生存，优于伊匹沙隆先前的数据（伊匹沙隆未能提高总生存）。并且，与伊匹沙隆相比，UTD1联合卡培他滨在安全性方面具有优势，不良反应可以控制。 6、乳腺癌化疗新方向之二——化疗联合靶向治疗 转移性三阴性乳腺癌始终是治疗的难点，化疗是最主要的全身系统性治疗方法。其治疗措施有限，可选择的药物也不多，常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、铂类、卡培他滨、吉西他滨及长春瑞滨等。上述常规化疗药物对于复发转移性三阴性乳腺癌治疗的总体效果较差。根据目前几项3期临床研究结果，复发转移性三阴性乳腺癌患者总生存为1～2年【9】。因此，试图使三阴性乳腺癌的治疗取得突破，靶向治疗是未来方向之一。磷脂酰肌醇3激酶→蛋白激酶B（PI3K→AKT）信号通路在三阴性乳腺癌中通过活化PIK3CA或AKT1突变和PTEN变异而频繁活化。此外，PTEN表达缺失在三阴性乳腺癌较为常见，并伴随AKT通路高度活化。卡匹瓦色替（AZD5363）是一种高选择性小分子AKT抑制剂。临床前研究显示，AZD5363在PIK3CA、AKT1和PTEN突变或野生的三阴性乳腺癌模型中均显示活性，且其活性与PIK3CA、AKT1和PTEN的突变状态相关【10】。PAKT研究是一项针对转移性三阴性乳腺癌的一线治疗研究，患者被随机入组至紫杉醇单药组及紫杉醇联合AZD5363组【11】。研究结果显示，三阴性乳腺癌一线紫杉醇治疗联合AKT抑制剂AZD5363显著延长了患者的无进展生存（中位无进展生存：5.9个月比4.2个月，风险比：0.75，95%置信区间：0.52～1.08，P=0.06，预设的P值为0.10），同时显著延长了总生存（中位总生存：19.1个月比12.6个月，风险比：0.61）。亚组分析提示，PIK3CA→AKT1→PTEN变异的乳腺癌患者获益更为明显。最常见的3级或严重不良反应为腹泻、感染、中性粒细胞减少、皮疹和乏力。另有一项设计类似的LOTUS研究【12】，更新了其总生存随访数据。它所研究的药物为一种AKT选择性抑制剂——艾帕他色替（IPAT）。更新结果显示，总体意向治疗人群中，联合用药组患者总生存有更长的趋势，最终的总生存数据需要等待至2019年公布。同样的，亚组分析提示，IPAT联合紫杉组中的PIK3CA→AKT1→PTEN突变亚组，其无进展生存改善更为明显。 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂已经在晚期BRCA突变的乳腺癌患者治疗中占有一定地位。它的主要疗效预测因子为BRCA基因的突变状态。然而，BRCA基因仅仅是同源重组修复基因中的一类，根据PARP抑制剂的药效原理，它的疗效应当与整个同源重组修复通路相关。因此，BrighTNess研究【13】进一步探讨了维立帕利这一PARP抑制剂与同源重组修复缺陷状态的相关性。结果表明，紫杉醇＋卡铂＋维立帕利组相比单用紫杉醇组，显著提高了病理完全缓解率，但与紫杉醇＋卡铂组的病理完全缓解率无差别。在紫杉醇＋卡铂＋维立帕利这一组内，同源重组修复缺陷阳性患者相比同源重组修复缺陷阴性患者的病理完全缓解明显提高，而在总人群中同源重组修复缺陷阳性与否则与病理完全缓解无关。 二、内分泌治疗（包括内分泌靶向治疗） 在辅助内分泌治疗阶段，有一项报告对SOFT-TEXT联合分析进行了更新，公布了8年的随访数据。随访结果显示，在他莫昔芬基础上加用卵巢功能抑制可改善患者无病变生存和总生存【14】。在此不做进一步赘述。 本年度内分泌治疗进展的重点在于晚期乳腺癌，来自MONALEESA-3、MONARCH-2以及BOLERO-6研究的结果，仍然是关于内分泌靶向治疗的2个重要药物——细胞周期蛋白依赖型激酶4/6抑制剂及mTOR抑制剂。 MONALEESA-3研究【15】包含了一线内分泌治疗以及二线、快速复发内分泌治疗的绝经后患者，大约各占一半，探讨了在氟维司群基础上加或不加瑞波西利的疗效。结果表明，与安慰剂＋氟维司群相比，瑞波西利＋氟维司群显著提高患者的无进展生存（风险比：0.593，P<0.001；较安慰剂降低了41%疾病进展风险）。同时，瑞波西利的获益在各个亚组一致。除此以外，瑞波西利＋氟维司群一线治疗延长了患者的无进展生存（风险比：0.577，95%置信区间：0.415～0.802），并且，二线治疗的患者也有获益（风险比：0.565，95%置信区间：0.428～0.744）。该研究表明，瑞波西利联合氟维司群可作为绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线或二线治疗的新选择。 MONARCH-2研究则在本届ASCO年会上更新了围绝经期或绝经前患者靶向内分泌治疗疗效的数据【16】。该研究共纳入669例受试者，其中114例处于围绝经期或绝经前期。研究表明，阿贝西利联合氟维司群与促性腺素释放激素激动剂相比，其显著提高了绝经前、围绝经期转移性乳腺癌患者的无进展生存（风险比：0.446，P<0.001）和客观缓解率（在病灶可测量的患者中，60.8%比28.6%）。这些结果与意向治疗人群一致。阿贝西利联合氟维司群延迟了意向治疗人群中开始化疗的时间；在绝经前、围绝经期患者中结果也是相似的。阿贝西利所致腹泻通常可预见（发生较早）、可控制（用常用剂量的止泻药物，降低剂量）、可逆转，毒性与阿贝西利其他研究一致。 关于细胞周期蛋白依赖型激酶4/6这一类药物，近年来获得了很多的证据，无一例外表明延长了患者的无进展生存【17】。然而，同时也带来了更多的思考：一是在何种阶段使用该药物获益更大，是否越早越好？还是像mTOR抑制剂一样，后线使用疗效更佳？二是该药物是否能够改善患者的总生存？因为目前已公布总生存数据，均未显示改善了患者的总生存。三是一旦耐药，是否肿瘤的恶性程度会更高？其耐药机制是什么？后线该如何治疗？最后，除了传统内分泌治疗药物之外，是否存在其他联合治疗的可能——比如联合免疫治疗、抗HER2治疗、抗雄激素受体治疗、PARP抑制剂等。这些问题将成为未来的主要研究方向。 BOLERO-6研究则是一项随机、开放的2期三组研究【18】。该研究共入组309例绝经后雌激素受体阳性、HER2阴性复发转移性或无法手术、放射治疗的局部晚期乳腺癌，患者均在非甾体类芳香酶抑制剂治疗后进展，随机分为依维莫斯单药、依维莫斯联合依西美坦及卡培他滨单药组。前2组的无进展生存比较为首要研究终点，后2组的疗效比较为次要研究终点。结果表明，依维莫司＋依西美坦组中位无进展生存（8.4个月）与BOLERO-2研究结果（7.8个月）一致，与依维莫司单药（6.8个月）相比，减少了26%的疾病进展或死亡风险（风险比：0.74）。值得注意的是，依维莫司单药组中位无进展生存较之前小型2期研究所报道的3.5个月明显延长。卡培他滨组与依维莫司＋依西美坦组中位无进展生存有差异（9.6个月比8.4个月），可能归因于长培他滨组患者的基线特征更加良好和潜在的信息缺失（约20%卡培他滨组患者因参加其他研究而终止了该治疗，主观终止治疗的患者往往由于客观疗效欠佳），也基于此导致了该研究中长培他滨组中位无进展生存与先前研究所报道的（4.1～7.9个月）不一致。 依维莫斯处于PI3K→AKT→mTOR信号通路的下游，它的上游靶点PI3K也同样引起了内分泌靶向治疗领域的关注。本届ASCO年会报道了SANDPIPER研究（ASCO摘要LBA1006）的初步结果，该研究探讨了一种突变选择性第二代PI3K抑制剂——他塞利昔的疗效。该研究目标人群为激素受体阳性、HER2阴性局晚期或转移性的绝经后乳腺癌妇女，均在芳香酶抑制剂治疗期间或治疗后进展。初步研究结果表明，氟维司群联合他塞利昔显著提高了PIK3CA突变患者的无进展生存，中位无进展生存由5.4个月提高至7.4个月（风险比：0.70，P<0.010）。在探索性终点，初步结果提示：PIK3CA野生型患者中，他塞利昔联合氟维司群治疗相较氟维司群单药组也可能有效（5.6个月比4.0个月，风险比：0.69，P=0.10）。 三、抗HER2治疗 1、辅助治疗中，曲妥珠单抗是否可以缩短疗程？ NSABP-B31、NCCTGN9831、HERA和BCIRG-006这4项大型临床研究总共有超过10000例的样本量，最长已有随访11年的数据。其研究结果一致显示，对于HER2阳性早期乳腺癌，在常规治疗基础上加用1年曲妥珠单抗治疗可以显著延长患者的无病变生存和总生存【19-21】。考科蓝荟萃分析显示，辅助曲妥珠单抗治疗降低40%的复发风险和37%的死亡风险【21】。而曲妥珠单抗疗程的问题一直是研究者关注的焦点。从最初HERA研究试图证明延长至2年更佳，以及后续尝试缩短到9周或6个月达成非劣于1年的研究设计，这些研究无一例外都得到了阴性结果【22-24】。PERSEPHONE研究是一项3期临床研究【25】，是目前关于缩短曲妥珠单抗疗程最大规模的非劣效性研究，共入组了来自英国152个中心的4089例HER2阳性早期乳腺癌患者，1∶1随机接受曲妥珠单抗治疗6个月或12个月。其主要研究终点为无病变生存（第1次复发或任何原因引起的死亡）；非劣效定义为研究组（6个月组）4年无病变生存与对照组（12个月组）无病变生存预设值（80%效力）差值不大于3%。最终，PERSEPHONE研究证实6个月的辅助曲妥珠单抗治疗非劣于12个月（4年无病变生存：89.4%比89.8%，风险比：1.07，90%置信区间：0.93～1.24，P=0.01）。同时，6个月曲妥珠单抗相比于12个月的治疗，降低了心脏毒性和其他毒性，并减轻了患者和医疗健康系统的经济负担。但是，就这项研究设计本身而言，仍存在一定可质疑之处。首先，非劣效的界值为1.3，是否过于宽泛？另外，同样预设3%的绝对无病变生存差异是否太大？因为在辅助治疗领域，3%的无病变生存改善足以让一种新药得以批准上市。换句话说，该研究预设的“非劣”很可能是“劣于”。因此，仍有待更多的研究加以验证，否则该研究结果不足以推翻既往经过反复验证的1年曲妥珠单抗治疗时长——1年仍然是标准。 2、帕妥珠单抗在晚期乳腺癌二线治疗中的地位 CLEOPATRA研究表明，紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗这一双靶向策略可以作为一线抗HER2治疗的优选方案【26】。然而，既往存在大量一线使用曲妥珠单抗单靶向联合化疗的患者，其后续出现进展，是否依然可以从双靶向治疗中获益呢？PHEREXA研究【27】试图回答该问题。该研究入组了使用紫杉类药物联合曲妥珠单抗后进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者，将其随机分为卡培他滨联合曲妥珠单抗组（单靶向治疗组）、卡培他滨联合双靶向治疗组（帕妥珠单抗及曲妥珠单抗）。初步分析提示，双靶向治疗组较单靶向治疗组有改善无进展生存和总生存的趋势（中位无进展生存：11.8个月比9.0个月，延长了2.8个月，风险比：0.83；中位总生存：37.1个月比28.1个月，延长了9个月，风险比：0.76）。该研究表明，未经帕妥珠单抗治疗的患者在进展后，仍然推荐使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗。然而，研究设计的缺陷在于对照组使用的卡培他滨联合曲妥珠单抗并不是目前标准的二线治疗药物曲妥珠单抗-恩特星（T-DM1）。 四、免疫治疗 免疫治疗在各类肿瘤中的进展可谓日新月异，在乳腺癌中也不例外，尤其是治疗棘手的三阴性乳腺癌。程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）单抗、程序性死亡蛋白-1（PD-1）单抗及细胞毒T淋巴细胞相关抗原4单抗均为常见的免疫治疗药物。Pusztai等【28】在本届ASCO年会上发布了一项针对三阴性乳腺癌的新辅助治疗研究。该研究为单组临床研究，入组了未经治疗的I～Ⅲ期三阴性乳腺癌，治疗策略为周疗白蛋白紫杉醇序贯密集多柔比星联合环磷酰胺方案再联合度伐鲁单抗（PD-L1单抗）。首要研究终点为度伐鲁单抗的优选剂量，次要研究终点为病理完全缓解。1期研究未发现剂量限制毒性，推荐度伐鲁单抗10mg/kg为2期研究的剂量。此次中期分析显示，患者病理完全缓解率达到60%，相当于SWOG-S0800研究中单用白蛋白紫杉醇序贯密集多柔比星联合环磷酰胺方案的2倍。值得注意的是，本研究是单组研究，未与单用化疗进行平行对照研究，仍需后续更多的研究进行验证。 参考文献
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