QbD应用：在API合成中关键物料属性的控制

这里翻译一篇OPRD 关于QbD的文献：Org. Process Res.Dev., 2015, 19 (11), pp 1645–1654 (感觉文章很不错，希望做工艺研发的好好学习)

QbD对于病人的安全，以及持续的以合理的价格向市场提供API，都是至关重要的。这些目标的达成，只有拥有一个robust的工艺。而其中robust工艺的一个重要的障碍在于原料的质量以及在API生产中所用的试剂的质量。

这篇文章展示了QbD方法在此处的应用，即关于起始物料的质量优化，以及保持工艺的稳定，从而达到减少API质量的波动的目的。该文章强调了使用失败模式和效应分析（Failure Mode EffectAnalysis，FMEA），准确客观地定义关键工艺参数（Critical ProcessParameters ,CPPs）以及关键物料属性（Critical Material Attributes ，CMAs)，其中包含了后面DOE实验中所使用到的关键起始物料（Key Starting Material ，KSM)的生产。

关键字：QbD, DoE, FMEA, PP,MA, CMA, CQA, Design space

背景介绍：

  QbD的主要目标是处理API关键质量属性的波动问题，从而降低病人的健康风险。同时QbD可以帮助控制医药成本，并且确保药物在市场上的稳定供应。对于波动，有各种各样的原因，而其中的一个主要原因是工艺中使用的关键起始物料（KSM）的质量不稳定。如果关键起始物料的质量没有被研究以及进行合理的控制，那么就会对工艺的robustness产生严重影响，并且对此商业行为产生严重后果（见Table1）。

Table 1的case-1表明，只有供应商对于关键起始物料生产工艺Robust，以及API制造商的生产工艺robust，才能最终保证API的关键质量属性的稳定。任何不合格的关键起始物料的返工或者重新生产都不是一个好的方案，因为它增加了生产成本，最终必须由制造商或者病人承担。因此对于制造商来说，将供应商纳入QbD范畴，来评估控制关键起始物料属性，这样至少可以减少一个生产工艺波动来源。另外一方面，对于多步连投反应，倒数第二步的质量对于最终API的关键质量属性是不利的。在QbD中，关键起始物料的目标质量被定义为关键物料属性（Critical Material Attribute ,CMA). 该文章阐述了如何通过使用QbD来优化反应参数，从而达到关键起始物料的目标质量，从而对API生产产生最小的波动影响。

  这篇文章通过QbD在一个案例中的应用，展示了关键工艺参数以及关键物料属性对于最终API的关键质量属性的影响。在此文中，最终API(stage 5)的CQA, CPP和CMA被定义为CQA₅，CPP₅,CMA₅。 该文章描述了通过控制CPP₄和CMA₄，从而达到对CMA₅的优化（比如化合物4的目标质量）。CMA₅受两个因素影响，stage 4的关键工艺参数（CPP₄）以及化合物3的物料属性和甲胺溶液质量（CMA₄）

在早期的文章中，QbD的焦点在于调查和确定关键工艺参数（CPP₄）以及关键物料属性（化合物3和甲胺溶液，两者组成CMA₄）。

 

应用QBD控制CMA₅

通过将QbD分解成许多过程，最终定义CPP₄和CMA₄

 

Stage 1：列出制备API原料化合物4的所有物料属性（MA₅）

与最终API(化合物5)相关的CQAs最大数目取决于化合物4. 因此所有API阶段的关键质量属性（未反应的3，残留甲苯，杂质6和7）成为MA5, 并且需要通过优化化合物3到4的转化来控制。另外，在stage 5中使用的EtOAc/HCl质量也属于MA₅

 

Stage 2：风险评估-1：CMA₅的确定

制备化合物4的所有MA5在Table 2中列出，但是根据关键程度，很少参数可以被列为关键物料属性（CMA₅）

Step 3: 确定合成化合物4的CMA₄和CPP₄

在确定完CMA₅后，对于CMA₄以及CPP₄的确定至关重要，它们对于达到目标CMA₅非常关键。

 

Step-3.1: 确定CMA₄

合成化合物4的主要输入为化合物3和甲胺溶液。因此这两种物料的属性对于化合物4的最终质量被定义为CMA₄，列在Table3中

Step-3.2: 通过FMEA-1确定CPPs

定义完CQA₅和CMA₅（Tabel 2和3），确定CPP₄对于达到CMA₅至关重要。就如之前的描述一样，一种工艺风险分析工具（Failure Mode Effect Analysis, FMEA,失败模式和效应分析）可以用来定义CPP₄。但是在进行FMEA之前，先对工艺进行描述至关重要，因为它是FMEA的主要输入。对于化合物4的制备描述如下：

上面描述的每一个单元操作通过扩展的FMEA进程处理，列在Table 4中。FMEA处理后，得到三个CPP₄（反应时间，反应温度，甲胺当量），基于较高风险优先级（riskpriority number ，RPN）

经过总结, 总共有三个CPP₄，将研究它们对于化合物的CMA₅的影响，剩余的7个工艺参数将保持Table5中的数值不变。

4. CMA4 and CPP4 对CMA5影响的优化

4.1 CMAs的优化

为了对CMA₅进行控制，对于CMA₄（化合物3和甲胺溶液的质量）的控制是非常重要的。CMA₄已经在Table 3中明确定义。现在要做的就是对于化合物3到化合物4的转化的CPP₄进行优化。

 

4.2 CPP4 对CMA5影响的优化

一个2³全因素实验被设计来研究三个CPP₄对于CMA₅的影响（FMEA分析的输出，Table 4和5），保持其他工艺参数在目标水平。对于将用于DoE设计的三个CPP₄的调查范围在Table 6中列出。DoE的结果体现在Table 7.

4.2.1: DoE结果分析

4.2.1.1: 三个CPP₄对于未反应3的影响：

Half-normal Plot and the Pareto Chart表明未反应的起始物料3不仅受反应温度和甲胺质量影响，还受接触效果影响。这个可以通过figure 2以及ANOVA Table 8看出。降低反应温度并且使甲胺过量，导致未反应的3减少，且产物4增加。未反应的3增加，可能是由于在高温下，甲胺的损失。同样的结果在Figure 3的等高线可以看出。

4.2.1.2: CPP4 对于水解杂质6的影响:

Pareto and Half-Normal plot (Figure 4)表明，水解杂质6受甲胺当量以及反应时间的影响正好相反，并且反应温度对此杂质没有任何影响。同样的结论可以通过ANOVA analysis (Table 9) and the Contour Graph (Figure 5)得到。也就是说，使用更多当量的甲胺以及更长的反应时间，导致更少的杂质6生成。

4.2.1.2: CPP4 对于二聚杂质7的影响:

ParetoChart and Half-Normal Plot (Figure 6)表明杂质7受到甲胺当量的影响正好相反。另外两个CPP对于它没有影响。这个事实可以通过ANOVAanalysis (Table 10)和the Contour Plot (Figure 7)进一步确证。

4.2.1.2: CPP4 对于化合物4收率影响:

Half-NormalPlot, Pareto Chart (Figure 8), ANOVA analysis (Table 11)以及ContourPlot (Figure 9) 表明收率和反应温度呈现相反关系，另外两个CPP对它没有影响。可能原因是，随着温度升高，甲胺从体系中挥发，因此增加了中间的水解杂质6。

总结，三个CPP的贡献以及它们对4个化合物5的CMA₅的影响体现在Figure10中。

4.3: 确定化合物4的设计空间（design space）.

通过定义三个CPP₄s和CMA₄s，生成了一个设计空间，体现在Table 12中。值得一提的是，其他剩下的非关键工艺参数，保持在FMEA中的范围（Table 3和4）

基于Table12中对于CMA₅的约束，所有CPP₄的交盖图生成。由此定义了一个边界，在其中CPP₅可以改变，并且不改变CMA₅. Table12列出了友好区域或者被证明可接受的范围（黄色区域，Figure 11)），其中工艺可以达到所有specifications或者CMA₅。然而黄色区域里面的长方形ABCD是正常的操作范围， 即目标设计空间（designspace）。

5. 确定所有CMAs和CPPs的控制策略：

Table 13列出了所有CMA_5S控制策略，对于其他非关键工艺参数的控制策略则由FMEA分析决定（Table 4 and 5）。最终，三个核心工艺参数的控制策略在DOE实验以后得出结论，列在Table 13中。CPP_4sand CMA_4s在将来被控制，并且被紧密地监测。在商业化项目中，使用各种PAT工具以及统计学工艺控制工具进行控制。

最后，化合物5的CMA₅的specification基于设计空间的优化列在Table 14中。值得一提的是，即使在stage 4的较高水平的杂质可以被下一阶段容忍，但是QbD可以帮助优化反应条件，由此产生比较少的杂质（对比Table 3和14）。                              

6. FMEA 2:评估风险减少

QbD的最后一步即评估DOE对所有CPP4s的RPN的影响。并且与未使用DoE的RPN进行比较(比如和FMEA-1)。 对于三个CPP_4S, Table 13中所体现的RPN明显降低 (对比Table 4RPN).

 

总结：

该文章一步一步的阐释使用QbD来确定CMAs和KSM. 重点在于优化CMA_S和KSM以至于将来API的质量保持想、稳定一致。也就是说，该项措施至少消除了一个工艺参数波动的源头。显而易见的，如果一个制造商通过第三方获得KSM，那么将供应商纳入QbD范畴将是有利的。更进一步的，该案例阐述了如何通过使用FMEA来客观地选择CPPs和CMAs，进而作为DOE的输入进行研究。最终，在DOE实验以后，基于设计空间，所有CPPs的操作范围被确定下来，从而提供一个Robust的工艺。

 

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