芳香亲核取代反应区域选择性怎么调控？

SNAr在药物合成中有很总要的作用。在一些吸电子基团的活化下，通过SNAr反应，可以非常快速的构建C-O,N,S键，加点碱进去搅一搅，产品就出来了，避免了过渡金属催化的繁琐操作和复杂的体系。但是SNAr经常面临区域选择性的难题，这里分享了一个案例，给出一个好的角度，去调控这个选择性。

  该反应的进程是亲核试剂先进攻芳环形成meisenheimer化合物，然后离去基团离去形成产物。

以2，4-二氟硝基苯为例，这是一个比较有挑战性的底物，经常会给出多种不同位置取代的产物。产品的比例受许多因素影响：溶剂，碱，温度，当量。

 作者通过加料顺序进行考察。

A方法：把底物1加到预先制备好的亲核试剂2。

B方法：把碱加到1和2混合液中。

方法A中，由于亲核试剂浓度远远大于1，所以主要生成二取代产物3c，

方法B中，叔丁醇钾慢慢加入到混合物中，原位生成亲核试剂，这样亲电试剂多，亲核试剂少，二取代3c也就相对较少。亲核试剂比较少，那么它既可以进攻2位，也可以进攻4位。因为底物1的活性要远远大于单取代产物，所以二取代可以得到控制。为了调控2和4位的选择性，对条件进行优化。

  对于方法A，使用不同的溶剂进行筛选。可以发现此种加料方式，在大极性溶剂里面，最大可以达到60%。

但是作者惊奇的发现，小极性溶剂表现出了很好的选择性，只有1.7%的4取代产物。

在方法B里面也是如此，甲苯和THF，都体现出了非常好的选择性。与方法A比较，大极性溶剂也体现出了不错的选择性，这是添加方法造成的选择性差异。

其中的解释就是：非极性溶剂可以很好地稳定六元环中间体1a，可能是由于溶剂化作用。

为了验证此想法，就加入一些冠醚捕捉阳离子。结果发现，对于方法A, 当冠醚捕捉阳离子后，选择性被明显破坏了。对于方法B，也有明显影响，选择性降低了许多。

很惊奇的是，加冠醚的所造成的比例，与原来大极性溶剂的选择性相似（Table1 的entry 4-7以及Table2的entry 5-9）。这也证明了反应通过六元环状过渡态，此过渡态在非极性溶剂中稳定性好许多。

  最后，底物扩展。部分底物使用K2CO3做碱。

总结：

1. 工艺做久了，其实就是几个重要参数。这里面加料顺序可以算是其中的一个。就算没有溶剂的作用，光是不同的加料顺序也会造成选择性的巨大差异。就自己做项目的感受，不同的加料顺序，一个可能是成功的项目，另一个是失败的项目。一个是操作非常简单的项目，一个是操作非常复杂的项目。一定不能小瞧了这个加料顺序。可能合成做的多的人不一定会那么重视这个参数，但是会思考它的人一定是对化学有更深理解的人，对整个反应过程更加了解的人，才会注意到这个参数。做工艺的时候，一定要多思考思考怎么加料比较合适？不同的加料方式有没有可能造成不同的影响？

2. 人是主观的，实验是客观的。人机料法环里面，人为主观造成的失误是最大的。做研究，应该有更加客观的思维，靠数据说话。这里面甲苯和大极性溶剂造成了选择性的巨大差异，是靠实验提供的，有时候不要主观设想太多或者理论知识禁锢你太多，有很多发明都是靠偶然发现的，所以，多做一些工作，有很多时候都能得到很意外的结果，什么事情都在预料之中，那么也就没有多少创新可言，循规蹈矩罢了。在尝试中发现机会，在尝试中不断创新。

3. 思考下背后的本质原因是什么？甲苯和大极性溶剂的真正区别在哪里？真的是作者假设的六元环离子的稳定性？冠醚的实验真的能够说明问题？

4. 学了就是要会用，下次再碰到SNAr选择性调控的时候，先变换下加料顺序，再筛选下溶剂，看看效果是不是杠杠的。