醇羟基转化成氟的方法 — (上)

1782年，Scheele尝试了历史上第一个由醇直接转变为氟代烷的反应：CaF₂与硫酸反应生成的氟化氢气体直接与乙醇反应。然而，反应并没有成功。自20世纪20年代以来，这一难题最终得以解决，许多成功的制备方法相继被化学家发现。

两步活化法氟化

采用离核性的离去基团活化醇的首例报道可以追溯到19世纪早期。1835年，Dumas和Peligot通过缓慢加热硫酸二甲酯和氟化钾的混合物(“chauffant doucement”)成功地制备了一氟甲烷。随后，用同样方法制备得到了氟乙烷和其他的氟代烷烃。如今，采用离核性更强的离去基团例如甲基磺酸基、对甲苯磺酸基和三氟甲基磺酸基活化醇类化合物，继之以氟离子进行构型完全反转的SN₂亲核取代反应，已经成为一个标准方法，尤其是对立体化学有明确要求的氟化反应。

图1具有手性中心的底物活化一氟化反应的例子

α , α-二氟烷基胺试剂和α-氟代烯胺试剂

把羟基转化为氟原子的另一个更便捷的方法就是通过一步法活化一取代反应—将醇与特别贫缺电子的含氟试剂作用，含氟试剂先与之缩合，同时释放出氟离子。接下来，释放出的氟离子亲核取代现场形成的离去基团。立体化学上，该过程会使中心碳原子构型完全反转。

α , α-二氟烷基胺类试剂最早由Yarovenk等人和Ishikawa及其合作者发现，它可以方便地由二甲胺与三氟氯乙烯或六氟丙烯反应来制备，所得α , α-二氟烷基胺可以相当有效地将脂肪醇转化为氟代烷烃(图2)。

图2 常用的含氟胺类试剂及其合成。

Ghosez及其同事对此做了一些改进，他们合成了较为稳定的α-氟代烯胺试剂(图2下)，该试剂可用于高选择性的羟基氟化反应（图3）。这种试剂的一个优点是它可以在中性的条件下发生反应，因而适用于对酸敏感底物的转化。

图3 α, α-二氟烷基胺或α-氟代烯胺试剂氟化醇类化合物的例子

反应机理

这一反应起始缩合的驱动力在于sp²碳上的氟原子由于P-π作用引起的不稳定性(图4)。在α-氟代烯胺当中，具有p-供电子作用的二烷基氨基的π-供电子效应进一步增强了这种不稳定性。当醇与α-氟代烯胺加成后，烯胺α位的sp²中心转化为一个非常富电子的sp³中心，进而在二甲基氨基和烷氧基基团共同的π-给电子作用促进氟离子释放。随之生成的亚胺酸酯作为一个离核性的离去基团被氟离子所取代。这种以α-氟代烯胺为氟化试剂的主要副反应是消除反应，在烯丙基体系中，还易发生重排。

图4  α-氟代烯胺试剂的活化和反应机理

另一种氟化试剂是2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷(DFI)，由于活性中心两个氮原子的稳定作用，该试剂具有更高的反应活性。通过与廉价的光气反应，接着发生亲核氟化，DFI可以在工业化生产中被循环利用（图5）。

图5  DFI的反应及其活化机理

（未完待续）