遗传性压力易感神经病

今天是大年初五，又逢值班。医疗工作，值班你懂的，必须风雨无阻！

大年初五，又称“破五”， '破五'是'送年'的意思，送年必然要吃饺子！这是习俗。

今天也是周六，曾承诺每周要更新公众号的，所以周六就是我更新公众号的日子！做人，一定要自律！

今天还是想谈一下我的老本行—周围神经病！

提到周围神经病，实在是有点太复杂了！且不说依赖的技术较多，如神经电生理，神经影像，神经超声，神经免疫，神经遗传，神经病理等，单从病因学方面就够让人头痛的。外伤性、感染性、免疫性、血管炎性、中毒性、代谢性、副肿瘤性、副蛋白性、遗传性等等，不一而足。本周谈一下遗传性周围神经病-HNPP。

患者女性，33岁，因“ 双下肢疼痛伴麻木6个月”收入院。

现病史：患者6个月前无明显诱因出现右下肢疼痛，主要位于小腿背侧，呈针刺样疼痛，伴右足背麻木，5天后出现左下肢针刺样疼痛，休息后完全缓解；5个月前无明显诱因出现腰部一过性放电样疼痛；4个月前劳累后出现双下肢疼痛伴麻木；2周前患者出现右侧面部及双上肢麻木，表现为双肘以下长手套样麻木；1周前患者出现双下肢近端无力，上楼梯费力，但尚可行走。

既往史：既往体健。阿奇霉素过敏，否认食物过敏史。否认高血压、糖尿病等。家族中无类似疾病病史。

查体：血压102/68mmHg，心率70次/分，神清，语利，颅神经检查未见异常。四肢肌容积正常，右足背屈肌力5-级，余肌力5级。双上肢腱反射存在，双膝腱及跟腱反射减低。左侧踝部针刺觉减退，双下肢音叉振动觉减退。双侧巴氏征阴性。双侧指鼻、跟膝胫试验稳准，闭目难立征阴性。颈软，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：

血、尿、便常规：正常；凝血像：正常；传染病8项：正常；生化全项：电解质、肝肾功能、血糖、血脂均正常；糖化血红蛋白 5.6%；

血沉、C反应蛋白、抗O、类风湿因子、免疫全套、抗中性粒细胞胞浆抗体、心磷脂抗体：均正常；甲状腺功能：正常；免疫固定电泳：未见M蛋白；

胸片、心电图、超声心动图：未见明显异常；腹部B超、泌尿系超声、甲状腺超声、超声心动图：未见明显异常。

毒物筛查：未见异常。

患者为青年女性，急性起病，反复发作，出现四肢麻木、疼痛伴无力，双侧不对称，休息可缓解，目前查体体征较少，双下肢腱反射低，病理征阴性，总体感觉为周围神经病，呈多发性单神经病表现，以感觉神经受累为主，运动仅轻度受累。

为了明确上述判断，完善肌电图检查，结果如下：

肌电图结果证实患者确实存在上下肢周围神经源性损害，并且较临床表现为重，周围神经损害双侧不对称，且以脱髓鞘为著，更重要的发现是神经传导显示的异常部位多位于跨关节处，即神经易卡压部位，这种情况高度提示遗传性压迫易感性神经病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies ,HNPP）可能，但HNPP一般表现为无痛性感觉障碍。

为了排除其他获得性的慢性脱髓鞘性周围神经病，进一步完善腰穿检查，结果如下：

腰穿压力110mmH2O，脑脊液常规：白细胞数5个/ul，脑脊液蛋白及糖、氯化物均正常，24小时鞘内IgG合成率正常，OB（-），血及脑脊液副肿瘤相关抗体及抗神经节苷脂抗体谱阴性。

另外免疫固定电泳：未见M蛋白；

由于没有获得性脱髓鞘周围神经病的证据，故建议行遗传学检查明确诊断。结果如下：

在遗传性压迫易感性神经病（HNPP）相关基因PMP22发现全基因杂合缺失突变。

至此，患者诊断HNPP明确。HNPP为一种少见的遗传性周围神经病，欲知HNPP，需从髓鞘说起。

 

髓鞘是包绕着神经元轴突的一种层状结构，能增加轴突纤维的传导速度，在中枢神经系统由少突胶质细胞构成，而在周围神经系统则由schwann施万细胞构成，其主要成分为髓鞘蛋白，如周围神经髓鞘蛋白PMP22、髓鞘蛋白零MPZ（或P0）、髓鞘碱性蛋白MBP等。

PMP22是一种由160个氨基酸组成的分子量为22kD的4次跨膜糖蛋白，由髓鞘schwann细胞合成并表达于周围神经系统有髓神经纤维的髓鞘致密部分，主要维持髓鞘结构的完整性和稳定性，PMP22缺乏可能影响髓鞘结构，影响神经冲动的传递。此外，PMP22还可促进整联蛋白/层粘连蛋白复合物的形成，参与介导schwann细胞与细胞外基质相互作用，而且在Schwann细胞的增殖、分化和凋亡方面也有重要的调节作用。

PMP22编码基因位于17p11.2区。1993年chance等发现HNPP与该区域含1.5 Mb片段的大片缺失有关。其实，大约85％的HNPP是由染色体17p11.2上含PMP22基因在内的1.5 Mb片段的缺失突变所致，而该区域基因的重复突变可引起腓骨肌萎缩症1A型(CMTlA)。产生缺失或重复突变的原因可能是在精子形成过程中非姊妹染色单体的不等交换所致。另有一小部分（约15％）的HNPP为PMP22基因各种点突变所致，包括无义突变、错义突变、移码突变或剪接部位突变等。

HNPP最早于1947年由荷兰学者De Jong报道，家族三代中有5人在轻微机械损伤、压迫后—多在跪着刨土豆后反复出现腓总神经麻痹症状，故又称为“刨土豆病”。

HNPP好发于20-30岁，男女发病比例无明显差异。典型HNPP患者大多有阳性家族史，急性或亚急性起病，主要表现为反复发作的单神经病或多神经病，多以感觉运动性神经病为主，少数可表现为纯感觉性或纯运动性神经病，感觉症状几乎均为非疼痛性的感觉障碍。临床症状常发生在神经易受压部位，如腓神经的腓骨小头部位、尺神经的肘部、正中神经的腕部，桡神经或臂丛神经也可受累。该病多于数天、数周或数月内完全恢复，少数可遗留部分神经功能缺损，严重时可出现肌肉萎缩。

HNPP具有明显的临床异质性。除上述典型的临床表现外，部分患者还可出现非典型的临床症状，包括慢性尺神经病、反复发作的臂丛神经麻痹、腕管综合征、短暂复发性感觉位置觉减退、慢性感觉性或感觉运动性多发性神经病、腓骨肌萎缩症样表现、吉兰-巴雷综合征样表现等，少见的如腋神经也可受累。极少数HNPP患者亦发现脑神经(如动眼神经、三叉神经、面神经、听神经、舌下神经等)受损的临床症状。HNPP不仅有周围神经受损，也可累及中枢神经系统，引起脑白质异常和认知功能障碍。

HNPP患者神经系统查体显示受累神经支配区出现肌肉无力和感觉异常，腱反射减退或消失，而高弓足和脊柱侧弯较罕见。脑神经及中枢神经系统受累的HNPP患者可出现相应的体征。还有约10％～15％的基因突变携带者神经系统查体无异常。

神经电生理检查是HNPP的一项重要的早期诊断工具。HNPP具有特征性的电生理表现，即非对称性局灶性感觉运动神经传导速度减慢。HNPP患者临床症状与电生理检查异常具有不一致性，即无论有无临床症状、神经是否受累，都可以出现神经电生理检查异常。HNPP主要的神经电生理改变为：感觉神经传导速度（SNCV）减慢、运动神经传导远端运动潜伏期（DML）延长、F波潜伏期延长、神经嵌压部位波幅降低和传导速度减慢、运动神经传导速度（MNCV）也会出现轻到中度减慢。累及的神经多为正中神经、尺神经、腓神经、桡神经，在易卡压部位更易出现，而非卡压部位神经传导速度通常正常或轻度减慢。此外，HNPP患者脑神经及中枢神经系统受累时，听觉诱发电位、瞬目反射及咀嚼反射等潜伏期也可出现异常。

HNPP周围神经活检中较为特征的病理改变是：局灶性髓鞘增厚和节段性脱髓鞘。局灶性增厚的髓鞘不实而松散，其间含有正常的髓鞘区域，因沿神经纤维纵轴看酷似腊肠，而被称为腊肠样结构。但腊肠样结构并非HNPP所特有，CMT、抗髓鞘相关糖蛋白神经病、慢性炎性脱髓鞘性神经病等疾病也可出现类似病理表现。此外，有文献报道HNPP还可以出现洋葱球样改变、轴索病变。

HNPP的诊断依据：(1)反复发作性单神经或多神经麻痹；(2)神经电生理检查有弥漫性神经传导速度异常；(3)大多有阳性家族史；(4)周围神经病理有腊肠样结构形成；(5)基因诊断：基因检测有17p11.2上含PMP22基因、长约1.5 Mb的大片段缺失或PMP22基因点突变。

HNPP应注意与下列疾病相鉴别:

1) CMT1A:CMY 1A以四肢远端进行性的肌无力和萎缩为主要表现，“鹤腿”、垂足、弓形足常见，腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍；神经电生理检查呈对称性的感觉及运动传导减慢；周围神经活检可见广泛性“洋葱球”样改变；且基因检测常为PMP22基因重复突变。

2) 遗传性神经痛性肌萎缩（hereditary neuralgic amyotmphy，HNA)：是一种反复发作的以痛性臂丛神经麻痹、手臂肌肉萎缩和感觉障碍为主要特征的常染色体显性遗传性周围神经病，而臂丛神经病有时为HNPP的首发或唯一临床表现。HNA肌电图检查受累肌肉有失神经表现，但远端MCV基本正常，无弥漫性神经传导速度异常。其致病基因位于17q25。

3) 嵌压性神经病：如腕管综合征是其最常见的一种，单次发作根据临床症状与HNPP不易鉴别，但HNPP常有家族史，且电生理检查呈现弥漫性的神经传导速度异常。

HNPP尚无特效治疗方法，早期诊断，合理预防是影响预后的关键。对于HNPP患者，应避免重体力劳动和外伤等诱因，减少一些可以导致神经麻痹的动作，如重复的手腕部活动、支肘及长时间伏案、坐位或翘二郎腿等，肘部或膝部保护垫可以防止局部神经受到压力和创伤，以降低HNPP的发生率。

主要参考文献:

1. 刘雪梅 魏晓晶 苗晶.遗传性压力易感性周围神经病研究进展. 中风与神经疾病杂志. 2018, 35(4): 380-382

2. Chen B, Niu S, Wang X,et al. Clinical, electrophysiological, genetic, and imaging features of six Chinese Han patients with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP).J Clin Neurosci. 2018 Feb;48:133-137.