17号染色体及相关疾病(二)

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与17号染色相关的重复/缺失疾病如上图所示，有“名”的共9种

遗传性腓骨肌萎缩症1型

17p12重复

遗传性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth, CMT)是最常见的，高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病之一，发病率约为1∶2500，其主要临床特征是儿童、青少年时期起病、四肢远端进行性的肌无力伴肌萎缩、肢端末梢感觉障碍、腱反射减退或消失、足部畸形。外周神经电传导速度异常是CMT重要的临床标志。

CMT主要分为3种类型∶脱髓鞘型CMT1(demyelinating type)，轴索型CMT2(axonal type)和中间型CMT。CMT1:运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)＜38m/s。

CMT有明显的遗传异质性，目前已知超过100个基因与CMT发病有关。其中以周围神经髓鞘蛋白基因(PMP22)大片段重复突变导致的CMT1A型、缝隙连接蛋白基因(GJB1)点突变导致的CMT1X型、线粒体融合蛋白基因(MFN2)点突变导致的CMT2A型和髓鞘蛋白零基因(MPZ)点突变导致的相关CMT最常见，约占基因型确诊病例的90%以上。CMT1型占全部CMT的50%以上，呈常染色体显性遗传，在CMT1A患者中，包含PMP22基因的17p12的杂合性重复约占70%。17p12重复的外显率非100%，属于不完全显性遗传。

CMT1A患者电生理特征为弥漫性脱髓鞘和轴索变性

廖红等(2016)报道一例，先证者，男，29岁。先证者10岁起无明显诱因开始出现跑步易摔倒，自觉腿部力量减弱，逐渐出现双手大鱼际肌稍薄，16岁就诊，肌电图示双正中神经、双尺神经、双胫神经、双腓总神经(近端未测出)CMAP 潜伏期明显延长、波幅明显降低、波形离散，左胫前肌、右第一骨间肌神经源性损害；STR-PCR等位基因数量分析方法检测到PMP22基因重复。结合病史和肌电图报告，诊断为CMT1A型。溯源性检测发现，其父携带有相同的显性致病基因，先证者童年时期发病，但父亲至今表型正常，表现为不规则显性遗传。不同个体具有不同的遗传背景和生物的内外环境对基因的表达所产生的影响，可能是引起不规则显性遗传的重要原因。

CMT1遗传学病因

CMT1A家系中，新发的17p12重复/缺失比例约20%。新发的重复/缺失主要来源于父亲(83%/66%)。父亲来源的新发重复几乎均与非姐妹染色单体重组有关，母系来源的新发重复几乎均与姐妹染色单体重组有关。父源性的常见新发变异(如三核苷酸重复、单核苷酸多态性和小的插入/缺失)与减数分裂前男性原始生殖细胞的大量细胞分裂有关。

Lee等(2020)研究认为新发重复引起的CMT1A，其临床症状较非新发的CMT1A患者轻；新发重复引起的CMT1A患者的父亲，其生育年龄高于非新发的。

PMP22重复的DNA可能会打乱正常基因组的结构和表达，导致PMP22转录不稳定，引起PMP22表达的失调，这可以解释一些PMP22基因重复患者即使PMP22 mRNA和蛋白水平处于正常范围内，仍然存在典型CMT1A的临床症状。

PMP22基因(Peripheral Myelin Protein 22)位于17p12，在施旺细胞(Schwann cell)内指导合成外周髓鞘蛋白，这种疏水性糖蛋白是致密髓鞘的重要组成部分，有助于维持髓鞘的稳定性和保护轴突。PMP22基因的重复导致外周髓鞘蛋白过量表达，对腓肠肌的活检也表明胞内PMP22 mRNA增多，过量表达的蛋白超过胞内蛋白酶体的降解速度，导致PMP22蛋白在胞内异常沉积，进而使得施旺细胞受到异常调节而过度增生，并伴随胶原的沉积而形成围绕神经的洋葱圈样结构。这些异常结构使髓鞘稳定性下降，出现脱髓鞘反应，最终导致外周神经的功能障碍。

PMP22蛋白的异常积聚、自身溶酶体系统的激活和泛素-蛋白酶体系统的损伤所导致的髓鞘形成障碍是其主要的发病机制，早期易形成脱髓鞘、“洋葱球”样结构等病理改变。CMT1A患者发病越早，临床表现越重，这可能与髓鞘发育及内在调控机制异常有关。

黑粗箭头：“洋葱球”样结构(onion bulb-like structure)

遗传性压迫易感性神经病

17p12缺失

PMP22基因相关性周围神经病是一组以PMP22基因变异导致的遗传性周围神经病。PMP22基因变异主要有3种类型，包括PMP22重复、缺失及点突变。不同突变类型可导致不同疾病表型。PMP22重复导致CMTIA；PMP22缺失导致遗传性压迫易感性神经病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies, HNPP)；PMP22基因点突变可导致CMT1A或CMT1E、Dejerine-Sottas综合征(Dejerine-Sottas syndrome, DSS)、Roussy-Levy综合征(Roussy-Levy syndrome, RLS)等其他周围神经病。在所有PMP22基因相关性周围神经病中，CMTIA最常见(约占79%)，其次为HNPP(约占16%)，DSS约占3%，CMT1E约占2% 。

HNPP临床表型

HNPP呈常染色体显性遗传，其典型的临床表现是反复发作的急性无痛性、短暂性、压力性神经麻痹，与压迫或轻微牵拉有关。也有PMP22基因突变相关的罕见表型，如DSS与RLS，他们是CMTIA的2种变异表型。经典的表型很容易识别，但非典型表型的诊断仍是一个巨大的挑战。

1947年，欧洲荷兰医生De Jong首先报道HNPP，患者跪着刨土豆后反复出现腓总神经麻痹症状，故风趣地称为“刨土豆病”。HNPP 的发病率约为7/10万~16/10万，在人口众多或遗传发病的集中地区(韩国数据：58.9/10万)，这一比例将会更高，生活中百姓只能观察到相关现象，但没有引起足够的重视。HNPP是偶发性、复发性、局灶性感觉运动神经病。通常在10~30岁出现局灶性麻木、肌肉无力和萎缩的常见症状。这些局灶性缺损通常是由周围神经的机械应力引起的。因此，在常见的压迫性神经病如腓骨头腓神经、手腕正中神经、肘部尺神经等部位，往往表现为高强度脂蛋白血症的症状。有些情况下，臂丛神经病变可能只是表现症状，单侧影响上肢。体格检查通常只发现年轻患者有轻微异常，但在老年人中经常观察到手或脚的明显感觉丧失、无力和肌肉萎缩。

HNPP的临床表现由于个体差异导致个体变异较大，表现特点是无痛性且容易反复发作的压迫性神经病，临床中可波及多种神经，而患者通常只有压迫感或无力感，并不能很好地区分身体神经所在的部位。

非典型HNPP占比约为15%~55%，这些类型包括阵发性短暂位置感觉症状，表现为夜间麻木和感觉异常的反复发作，慢性进行性感觉运动单神经病变，慢性感觉多发性神经病或慢性感觉运动神经病，急性或亚急性阵发性肢体瘫痪即呈吉兰巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)样表现。多数学者认为HNPP轻微症状或者无症状患者的发现率及就诊率被明显低估，无症状患者有可能占比约为5%~15%，先证者家族的筛查发现无症状高危家庭成员携带者的突变高达20%~60%。由于临床患者的症状轻微，HNPP表现最容易被忽视，研究表明10%~ 15%的HNPP患者甚至是无症状，而最终是通过家族成员发病、就诊和治疗及家族成员全员基因检测才发现的。HNPP 患者亦有颅神经和中枢神经系统受累情况，但此类病例相对少见。因此，在临床中对可疑 HNPP 患者应注重病理征的查体，对查体或肌电图检查提示锥体束受损或年龄较大的 HNPP 患者，应完善颅脑 MRI 和认知功能评分。

目前针对HNPP尚无治愈的方法，主要还是对症支持治疗。针对HNPP目前不推荐行外科手术治疗。患者给予营养神经、改善循环、神经康复治疗后，总体预后良好。合理预防、早期诊断、及时治疗是决定HNPP患者预后的关键。

张怡琳等(2021)报道一例，患者，男性，36岁，因“左下肢无力伴麻木1d”入院。患者1d前无明显诱因出现左下肢麻木，范围为膝关节以下、踝关节以上的小腿外侧面，同时出现足下垂、足背屈无力。既往有上肢受压后麻木症状。肌电图检查显示∶双下肢多发周围神经损伤（运动、感觉神经均受损，以脱髓鞘病变为主，伴有轴索损伤，累及神经根）。神经系统检查显示四肢腱反射减弱，左足背屈无力，行走时左足拖地，左下肢膝关节以下外侧面浅感觉减退，余神经系统检查无阳性体征。基因检测结果显示∶染色体17p11.2区域1.5Mb大片段包括PMP22基因全部外显子、TEKT3基因和COX10基因部分外显子杂合缺失。确诊为HNPP。给予营养神经〔维生素B∶（100mg，3 次/d，口服），甲钴胺片（0.5mg，3次/d，口服），鼠神经生长因子针（9000U，1次/d，肌肉注射）〕等对症治疗，患者症状好转后出院。出院2个月内症状完全消失。

HNPP电生理与病理

HNPP电生理主要特点为多发性周围神经运动和感觉功能受损∶感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity, SNCV)明显减慢，可有嵌压部位的感觉神经动作电位波幅减低或消失，运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity, MNCV)也可有轻到中度减慢，运动传导主要表现为远端潜伏期延长，F波潜伏期延长甚至消失以及运动神经多部位复合肌肉动作电位波幅降低。此外，传导速度的局灶性减慢几乎总是出现在受压部位，如肘部的尺神经和腓骨头的腓神经。大多数情况下，其他神经段的传导速度通常是正常的或最小程度地减慢。60%~80%满足这些电生理特征的患者在其DNA检测中发现了HNPP缺失。在HNPP病变的神经上，动作电生理传播的安全性受到了损害，从而使HNPP神经在受到机械刺激时容易发生传导阻滞。

Robert-Varvat等(2018)提出针对30岁以下HNPP患者的电生理诊断标准∶至少一侧尺神经在肘部出现MNCV减慢，至少一侧腓总神经出现远端运动潜伏期(distal motor latency, DML)延长，双侧正中神经DML延长，该标准对HNPP诊断的敏感性>90%。

张怡琳等(2021)分析文献发现，28 例国内患者受累神经分别为：腓神经 7 例（25.0%），正中神经 6 例（21.4%），尺神经 6 例（21.4%），胫神经 5例（18.0%），桡神经 2 例（7.1%），臂丛神经 2 例（7.1%）。因此腓总神经损伤为 HNPP 最常见的类型，而骨间前神经、坐骨神经、胸神经、肌皮神经当中的临床反应只有少许。

PMP22基因纯合缺失的小鼠出现严重的去髓鞘/髓鞘发育不良性神经病，传导速度非常慢。PMP22基因杂合缺失的小鼠的传导速度受到轻微程度地减慢，并且在梳理的神经纤维中几乎没有脱髓鞘的迹象，但在小鼠生命的后期可能会出现节段性髓鞘化。与人类的对应物一样，小鼠的周围神经也表现出许多腊肠样突起。

HNPP又称腊肠体样周围神经病。HNPP患者的神经病理表现主要为神经的节段性脱髓鞘和髓鞘再生，局灶性髓鞘增厚，中间有正常的髓鞘间隔，纵切面上状似腊肠，称为腊肠样结构腊肠样(Tomacula)，同时伴有节段性脱髓鞘和髓鞘再生。腓肠神经活组织检查对HNPP的诊断具有一定的价值。

HNPP遗传学病因

CMT1A-REP是正常17号染色体固有的结构，介导了减数分裂过程中，同源染色体片段的配对错位。CMT1A-REP区域是重复/缺失片段两翼的，约24Kb大小的低拷贝重复序列(low-copy repeats,LCRs)，直接测序证明REP序列的同源性高达98.5%。在减数分裂过程中，CMT1A-REP(白色条)介导了同源姐妹染色单体错位配对，导致了不平等的交叉重组事件，促使PMP22重复或缺失。

1993年，Chance等人发现HNPP致病基因位于染色体17p11.2上1.5Mb片段区域内，为PMP22基因。多数HNPP患者为包含PMP22基因的1.5Mb片段的缺失，15%~20%的患者由PMP22基因变异所致。张怡琳等(2021)分析文献发现，96.4%(27/28)中国HNPP患者为PMP22基因缺失变异。仅3.6%(1/28)的患者为点突变。60.7%(17/28)的HNPP患者有家族史，故又称家族性复发性多神经病。

周围髓鞘蛋白22基因(peripheral myelin pro-tein-22)位于染色体17p11.2，长度为40kb，由人类保守的6个外显子组成，编码周围髓鞘蛋白22。PMP22蛋白主要在Schwann细胞表达，且只在周围神经系统中出现。PMP22蛋白由髓鞘 Schwann 细胞合成并表达于周围神经系统有髓神经纤维的髓鞘致密部分，是一种由160个氨基酸组成的分子量为22-kD的四次跨膜糖蛋白，占周围神经髓鞘蛋白的2-5%；维持髓鞘结构的完整性和稳定性，并保护髓鞘不被反复发生的轻微卡压性刺激所损伤。

PMP22基因具有明显的剂量效应，PMP22基因缺失，使得PMP22蛋白表达降低，不足以充分保护有髓神经纤维免受压迫性损伤，故PMP22的缺乏可能影响髓鞘结构，影响神经冲动的传递和传导，引起HNPP的症状和体征。在HNPP患者中，PMP22蛋白缺乏会导致连接蛋白复合体移位，破坏髓鞘间的紧密连接和黏着连接，致使鞘磷脂过度渗透，髓鞘通透性异常增加，抑制动作电位的传递，导致可逆性神经传导阻滞；可逆性神经传导阻滞是HNPP临床症状反复缓解、复发的基础。

此外，PMP22还促进整联蛋白/层粘连蛋白复合物的形成，并参与介导Schwann细胞与细胞外基质的相互作用，在 Schwann 细胞的增殖、分化和凋亡方面也具有重要的调节作用。

不同的发病机制，对患者的预后也可能不同，PMP22基因点突变的患者与17p11.2上1.5Mb缺失的患者相比，其临床症状表现轻微且总体恢复较快。与PMP22重复突变的患者相比，PMP22缺失突变的HNPP患者症状相对较轻，发病早，病程较短。仅有少数患者有严重残疾，见于PMP22点突变患者(PMP22的点突变会使外周髓鞘蛋白的跨膜螺旋之间相互作用减弱，也可导致CMT1和HNPP的发生)。诊断 HNPP 的“金标准”是 PMP22 缺失或点突变。

未完待续...