（一）常染色体显性遗传病
1.腓骨肌萎缩症1A型（Charcot-Marie-Tooth disease type 1，CMT1A）：腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是一组最常见的周围神经系统单基因遗传病，具有高度的临床和遗传异质性。CMT1A是最常见的CMT类型，呈常染色体显性遗传，绝大部分CMT1A由染色体17p11.2上周围髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein 22，PMP22）基因重复突变所致。目前研究认为CMT1A的发病与PMP22基因重复突变导致PMP22蛋白过表达和聚集增加密切相关，其他致病机制可能包括胆固醇合成异常、施万细胞凋亡、线粒体功能障碍或氧化应激等［1］。
近年来针对CMT1A治疗的研究多集中在下调PMP22蛋白的表达上。抗坏血酸（ascorbic acid）是首个用于CMT1A临床研究的药物。已报道的研究评估了不同剂量的抗坏血酸（1~4 g/d）治疗成人和儿童CMT1A患者的有效性，但结果表明抗坏血酸并不能有效改善CMT1A患者的临床表型［2, 3］。奥司那酮是一种黄体酮拮抗剂，被证实能够降低CMT1A大鼠体内PMP22表达并改善疾病表型。然而由于难以接受的不良反应，奥司那酮很难用于患者的临床治疗。ulapristal是奥司那酮的生物等效剂，具有较好的安全性。在法国开展的ulapristal治疗CMT1A的Ⅱ期临床研究（NCT02600286）正在进行［1］。PXT3003是由低剂量的巴氯芬、山梨醇和纳曲酮组成的复方制剂，临床前研究表明该药可下调PMP22转基因大鼠PMP22蛋白表达并改善髓鞘形成。PXT3003已完成法国多中心Ⅱ期和欧美多中心Ⅲ期临床研究，结果表明高剂量组与安慰剂组相比能够改善CMT1A患者的部分疗效重点指标，且安全性较好［4］。由于Ⅲ期临床研究中高剂量组制剂存在析晶问题，造成该组约半数患者破盲，美国FDA要求在欧洲和美国再增加一个Ⅲ期临床试验以验证PXT3003的有效性。在我国，以北京大学第三医院为组长单位的PXT3003治疗CMT1A患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（TSL-CM-PXT3003-Ⅲ）正在开展，结果值得期待。反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）序列能够特异性与靶基因mRNA某一区段互补结合从而起到封闭作用，降低该基因的表达水平。Zhao等［5］将靶向PMP22基因的ASOs序列皮下注射入CMT1A的小鼠和大鼠模型，结果显示PMP22基因mRNA表达可下调35%，且两种CMT1A模型鼠的神经电生理功能和髓鞘形成功能均得到改善。有研究发现利用规律间隔成簇短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）基因编辑技术将靶向PMP22基因的单链向导RNA（single guide RNA，sgRNA）注射到CMT1A小鼠的坐骨神经，能够成功下调PMP22的表达水平，改善模型鼠的神经传导功能［6］。利用腺相关病毒（adeno-associated viral，AAV）血清型9将靶向PMP22基因的包裹小发夹RNA（small hairpin RNA）的脂质体通过局部神经注射能够促进CMT1A大鼠坐骨神经的髓鞘形成，改善其临床和电生理缺陷［7］。这些临床前研究结果为今后利用基因沉默或基因编辑技术治疗CMT1A患者带来了新的希望。神经生长因子3（neurotrophin 3，NT-3）在临床前研究中被证实能够促进施万细胞的存活和损伤后的神经再生［8］。一项利用AAV1-NT-3局部注射胫前肌治疗CMT1A的开放标签临床研究正在3例CMT1A患者中进行（NCT03520751）。目前基因治疗成本仍较为昂贵，而且需要精确把握PMP22基因下调的程度从而避免PMP22蛋白表达缺陷而导致遗传压力易患性周围神经病。
2.hATTR：hATTR是一种常染色体显性遗传的进展性、致死性神经遗传性疾病，系染色体18q12.1上编码转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因突变引起TTR蛋白变异，并错误折叠形成非溶解性的淀粉样纤维蛋白，在全身各组织沉积而致病。临床上特征性的表现包括感觉运动轴索性周围神经病、心脏受累、自主神经功能障碍、肾和胃肠道受累和玻璃体混浊［9］。目前已报道超过130个TTR基因致病性突变位点。
结合ATTR可能的发病机制，其治疗的关键在于稳定TTR蛋白四聚体结构、修复突变或减少突变蛋白的生成、去除异常折叠的TTR蛋白［10］。氯苯唑酸（tafamidis）是一种小分子化合物，可以稳定TTR四聚体从而防止其裂解成淀粉样单体结构，延缓疾病的进展［11］。2011年，vyndaqel（tafamidis meglomene；中文通用名：氯苯唑酸葡胺软胶囊）20 mg胶囊成为首个获欧盟批准用于治疗ATTR多发性周围神经病（ATTR-PN）成人患者的药物，2020年5月，该药在我国获批用于治疗ATTR-PN成人患者，口服剂量为每天20 mg。2020年2月，欧盟批准另一种类型的vyndaqel（tafamidis）61 mg胶囊用于治疗野生型或遗传型ATTR心肌病（ATTR-CM）成人患者。其他具有稳定TTR蛋白结构、延缓病情进展的药物临床试验正在进行中，包括diflunisal、acoramidis和tolcapone（SOM0226）［10］。目前有2种基因治疗药物——inotersen和patisiran已在部分国家获批可用于治疗ATTR-PN患者。inotersen是一种化学修饰的ASOs，能与TTR mRNA进行碱基互补配对激活核糖核酸酶H1，引起mRNA的降解，抑制TTR蛋白的翻译合成。patisiran是一种由脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle）包裹的小干扰RNA（siRNA）制剂，经静脉输注至体内后可被靶向摄取并传递至肝细胞，通过特异性结合TTR mRNA的3 ′非翻译区，减少突变型和野生型TTR蛋白的产生。inotersen和patisiran在各自的Ⅲ期临床试验及开放标签扩展研究中均显示了治疗长期的有效性和较好的安全性，能够延缓ATTR-PN患者病情进展，提高生活质量［12, 13］。eplontersen（ION 288864）是一种新型的ASOs药物，可每4周1次通过皮下注射给药用于治疗hATTR和野生型ATTR患者。两项Ⅲ期临床研究（NCT04136184，NCT04136171）正在进行中，拟探索eplontersen治疗的安全性和有效性。vutrisiran是一种新研发的RNA干扰药物，两项分别针对ATTR-PN和ATTR-CM患者的Ⅲ期临床研究结果显示，vutrisiran的疗效显著优于patisiran，且安全耐受性良好，有望在不久的将来进入临床治疗ATTR患者［10］。临床前研究表明，一种CRISPR/Cas9介导的基因编辑（NTLA-2001）能够特异性诱导动物模型和细胞模型中TTR 基因DNA片段选择性裂解，降低TTR蛋白的浓度。Ⅰ期临床试验的初步结果显示NTLA-2001能较大程度降低TTR蛋白浓度，不良反应较轻微［14］。一项Ⅱ期临床试验结果表明强力霉素（doxycycline）联合牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid）治疗能减缓ATTR患者心脏功能的损害［15］。其中，强力霉素被欧洲药品管理局（EMA）授予治疗ATTR的孤儿药地位，Ⅲ期临床试验正在进行（NCT03481972）。
3.亨廷顿病（Huntington′s disease）：亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的进行性神经退行性疾病，临床表现为舞蹈病、多动性或少动性运动障碍、认知障碍和精神障碍等。该病系染色体4p16.2上Huntington（HTT）基因的CAG三核苷酸重复序列异常扩增，导致HTT蛋白中多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）链异常扩展而致病。在正常人中，HTT基因的CAG序列重复次数为9~35次，而亨廷顿病患者HTT基因的CAG序列重复次数通常超过40次，波动于36~121次［16］。目前经美国FDA批准用于亨廷顿病治疗的药物仅有丁苯那嗪（tetrabenazine）和其同位素异构体氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）。2020年6月，氘代丁苯那嗪片（英文商品名：austedo，中文商品名：安泰坦）在国内获批上市，用于治疗成人亨廷顿病患者的舞蹈病以及迟发性运动障碍患者。然而这两种药物无法从根本上延缓疾病的进展［17］。
亨廷顿病是polyQ病的一种，异常扩展的polyQ链引起毒性蛋白在中枢神经系统的异常蓄积是关键发病机制。利用基因修饰技术例如ASOs、siRNA沉默目的基因，从而降低异常蛋白表达水平，可能是一种应用前景较好的治疗策略。tominersen（RO7234292）是针对HTT基因mRNA合成的ASOs，一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验表明，多次tominersen鞘内注射能够成功降低患者脑脊液中突变 HTT蛋白水平［18］。然而Ⅲ期临床试验结果未能显示tominersen比安慰剂更好的临床疗效（NCT03761849）。该项临床试验的开放标签扩展研究正在进行，将评估tominersen长期治疗的安全性和耐受性（NCT03842969）。临床前研究数据表明，通过脑室内注射针对HTT基因合成的二价结构siRNA，能够特异性沉默小鼠和灵长类动物模型多个脑区HTT基因的表达［19］。AMT-130是uniQure公司研发的一种基因治疗药物，由AAV5载体携带特异性沉默HTT基因mRNA的siRNA从而抑制突变HTT蛋白的表达。AMT-130的Ⅰ/Ⅱ期临床试验预计招募26例疾病早期的亨廷顿病患者，通过鞘内注射的方式给药，以评估治疗的安全性、耐受性和有效性（NCT04120493）［20］。
（二）常染色体隐性遗传病
1.SMA：SMA是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉病。根据起病年龄、临床表现以及所能达到的运动发育里程碑，SMA可分为4型，其中SMA1型和2型分别于出生后6个月内、6~18个月时起病，病情较重且预后较差。SMA由定位于染色体5q13.2上的运动神经元存活1（survival motor neuron 1，SMN1）基因纯合突变或复合杂合突变所导致，引起脊髓和脑干运动神经元变性而致病。
目前，通过基因修饰的方法提高SMN蛋白的表达是SMA最重要的治疗手段。nusinersen、risdiplam和onasemnogene abeparvovec是3种经批准用于治疗SMA患者的、应用前景较好的药物。nusinersen是一种化学修饰ASOs，能够特异性识别SMN2基因外显子7剪接沉默子，调节SMN2基因pre-mRNA的剪接过程增强外显子7的翻译，从而增加SMN蛋白的表达。基于Ⅲ期临床试验ENDEAR研究的阳性结果，nusinersen（商品名spinraza）成为首个经美国FDA和EMA批准用于治疗SMA的ASOs药物［21, 22］。2019年4月，nusinersen（中文通用名：诺西那生钠注射液）获批正式在国内上市，但价格较为昂贵。自2022年1月1日起，nusinersen在我国正式实施医保价格，为SMA患者的治疗带来福音。risdiplam是一种可口服给药的小分子化合物，作用机制与nusinersen相似，通过调节SMN2基因pre-mRNA的剪接从而提高SMN蛋白的表达。两项Ⅱ/Ⅲ期临床试验（FIREFISH和SUNFISH）纳入了所有年龄段的SMA患者，结果表明risdiplam能够改善1型SMA患儿的运动发育里程碑并提高生存率（与自然病史比较）、改善2型和3型患者的运动功能和生活独立性，并且这些获益在治疗结束24个月后持续存在。研究结果还表明risdiplam耐受性良好，获益及风险相对平衡［23］。2021年6月17日，risdiplam（中文通用名：利司扑兰口服溶液）成为首个在中国获批SMA治疗的口服药物，用于治疗2个月及以上的SMA患者。利司扑兰口服给药的方式为患者提供了用药的便捷性，为国内SMA患者及家庭带来了新的选择。onasemnogene abeparvovec（商品名zolgensma）是一种利用AAV血清型9携带SMN1基因，并通过单次静脉注射到SMA患者体内替代突变或缺失的SMN1基因，从而提高SMN蛋白水平的治疗药物。2019年5月，onasemnogene abeparvovec获美国FDA批准用于治疗2岁以下SMA患儿。一项Ⅰ期试验表明，单次静脉注射onasemnogene abeparvovec可使婴儿期起病的SMA患者获得更长的生存期和更好的运动里程碑。2个Ⅲ期临床试验结果也显示了onasemnogene abeparvovec的安全性和有效性［24, 25］。有临床前研究也探索了CRISPR/Cas9基因编辑技术改善SMA疾病表型的可能性。我国学者陈万金团队在SMA的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）模型中，利用Cas9 和 guide-sgRNA靶向破坏SMN2基因的内含子剪接沉默子（intronic splicing silencers），从而增强了包含外显子7的全长SMN基因的表达，促进了iPSCs分化的运动神经元的存活［26］。将Cas9和靶向内含子剪接沉默子的sgRNA共同注射到SMA转基因小鼠的受精卵，能够提高出生小鼠的存活率并延长中位生存期。他们进一步利用单碱基编辑介导的剪接修复（base editing-mediated splicing correction）技术在体外iPSCs模型和SMA转基因小鼠模型中对SMN2基因外显子7的点突变进行修复（SC-SMAT5C和SC-SMAA45G）；结果显示经碱基编辑进行剪接修复的SMA iPSCs分化的运动神经元凋亡减少，小鼠存活时间延长［27］。
2.蓬佩病（Pompe disease）：又称糖原贮积病Ⅱ型（type Ⅱ glycogen storage disease）或酸性麦芽糖酶缺乏症（acid maltase deficiency），是一种致死性的常染色体隐性遗传的神经肌肉病。该病由位于染色体17q25上编码酸性α-葡萄糖苷酶（acid alpha-glucosidase，GAA）的基因突变引起GAA酶活性显著降低，糖原不能被降解而在心肌、骨骼肌中沉积所导致。蓬佩病根据发病年龄和严重程度进行分型。经典的婴幼儿起病的蓬佩病（infantile onset pompe disease）是最严重的一型，患儿通常在1岁以内发病，以快速进展的肥厚性心肌病、左室流出道梗阻、呼吸肌无力甚至呼吸衰竭为特点。晚发型蓬佩病（late-onset pompe disease，LOPD）病情较轻，严重的心肌受累较少见。
ERT是目前蓬佩病最重要的特异性治疗手段。多项临床研究表明阿糖苷酶α（alglucosidase α）能够改善患者的运动和呼吸功能［28］。myozyme是由赛诺菲公司研发的一种重组人葡萄糖苷酶α（recombinant human acid α-glucosidase，rhGAA），2006年经美国FDA批准上市，2017年5月在我国获批上市。目前正在进行的研究还有探索如何提高ERT的疗效。neo-GAA（GZ402666）是赛诺菲公司研发的第二代rhGAA，通过增加与目标组织上不依赖于阳离子的甘露糖-6-磷酸受体（cation-independent mannose-6-phosphate receptor）的亲和力而增强酶的疗效。neo-GAA在一项针对LOPD患者的Ⅰ期临床试验中显示了良好的安全性［29］，Ⅲ期临床试验（NCT02782741）正在进行。理论上ERT需要终身进行，且费用较昂贵，应用上仍具有一定的局限性。因此，基因治疗成为另一个重要的研究方向。Corti团队和 Byrne团队首次利用AAV1和巨细胞病毒（cytomegalovirus）载体携带GAA通过局部注射到早发型蓬佩病患者的膈肌，结果显示患儿的呼吸功能得到明显改善［30］。另一项Ⅰ期临床试验结果表明，将重组AAV9载体携带人结蛋白（desmin）启动子/增强子及密码子优化的人类GAA基因通过局部肌肉注射对LOPD患者具有较好的疗效［31］。Spark Therapeutics公司获批参与的一项针对Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT04093349）的前期数据结果表明，通过AAV介导向肝脏转导GAA基因（SPK-3006）能诱导LOPD患者血清GAA酶水平的稳定表达，目前研究仍在继续招募受试者。ACTUS-101（AAV2/8-LSPhGAA）能够诱导肝脏持续性地产生GAA酶，Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03533673）在2019年1月完成了第一名入组患者的用药，预计在2022年12月能获得初步的研究结果。相比酶替代治疗，AAV介导的基因治疗可能具有更好的应用前景［32］。
（三）X连锁遗传病
1. DMD：DMD是致死性的X连锁隐性遗传的神经肌肉病，与染色体Xp21上抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因外显子重复或缺失、点突变等导致肌细胞膜上抗肌萎缩蛋白缺失有关。DMD病情进展较快，患者通常在20多岁时因呼吸肌或心肌受累出现肺部感染致呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。DMD的常规药物治疗包括糖皮质激素如泼尼松、改善骨骼肌和心肌营养代谢等，虽然糖皮质激素可以在一定程度上延缓肌肉功能的衰退，但不良反应较多且难以逆转疾病的不良预后。特异性的治疗方法包括外显子跳跃、PTC124治疗以及AAV介导的微小DMD基因治疗［33］。
近年来DMD基因治疗药物的研发进展较快。外显子跳跃是利用ASOs特异性封闭mRNA上因缺失或重复突变导致产生移码突变的外显子的剪接位点或有点突变的外显子，使相邻外显子连接恢复开放阅读框并编码有功能的、截短的抗肌萎缩蛋白，减轻DMD患者的临床表型。exondys 51（eteplirsen）是Sarepta Therapeutics公司研发的可特异性封闭DMD基因mRNA前体中第51号外显子的ASOs，于2016年9月经美国FDA批准加速上市，成为首个批准用于治疗DMD的外显子跳跃药物［34］。2019年12月，美国FDA批准vyondys 53（golodirsen）成为第2个用于治疗DMD的外显子跳跃治疗药物。golodirsen可特异性封闭DMD基因mRNA前体的第53号外显子，实现开放阅读框的延续。在一项已完成的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02310906）中，golodirsen治疗组与安慰剂组相比可改善患者的运动和呼吸功能，且安全耐受性良好［35］。2021年2月，amondys 45（casimersen）经FDA批准加速上市，可用于第45号外显子跳跃治疗［36］。PTC124是一种小分子化合物，可跳过基因无义突变位点提高mRNA的转录水平。ataluren（Translarna™）由PTC Therapeutics公司研发，于2014年8月获欧洲药品管理局有条件批准可用于5岁及以上无义突变的DMD患者的治疗。Ⅲ期临床研究结果表明ataluren有助于延缓DMD患者病情的进展，且耐受性较好［37］。STRIDE（Strategic Targeting of registry and International Database of Excellence）是一个正在进行的、多中心注册的研究，可为ataluren治疗无义突变DMD患者提供真实世界研究的证据（NCT02369731）。目前有3种不同类型AAV介导的基因疗法治疗DMD患者已进入临床试验阶段。一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验利用携带组织特异性MHCK7启动子的AAV血清型rh74将微小dystrophin基因（SRP-9001）利用静脉注射到4例DMD患者体内，结果显示治疗的耐受性良好，患者血清肌酸激酶水平和功能评分均得到改善。SRP-9001的Ⅲ期临床试验（NCT05096221）目前正在进行。另一项Ⅰ/Ⅱ期开放标签的利用AAV血清型9和CK8肌肉特异性启动子（SGT-001）治疗DMD患者的临床研究（NCT03368742）也正在进行［38］。
2.脊髓延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA）：SBMA是一种成年起病、进展较缓慢的X连锁隐性遗传的运动神经元病，由X染色体上雄激素受体（androgen receptor，AR）基因中编码polyQ链的CAG三核苷酸重复序列异常扩增所导致。除了累及脊髓和脑干运动神经元出现相应的临床表现，研究表明SBMA患者还可出现骨骼肌纤维受损。在正常个体中，AR基因上CAG序列重复次数11~36次，而SBMA患者多CAG重复次数可高达39~72次。异常扩增的CAG序列导致polyQ链合成增加，造成毒性蛋白的堆积而致病。
目前SBMA尚无明确有效的治疗方法。基于基础研究的结果，已有一些疾病修饰的药物进入临床试验。一项Ⅱ期临床试验表明醋酸亮丙瑞林（促黄体激素释放激素激动剂）能改善SBMA患者的吞咽功能，减少阴囊皮肤中AR蛋白的聚集。然而在一项Ⅲ期临床试验中，醋酸亮丙瑞林并没有显示出治疗的有效性。度那雄胺、双氯醇胺和胰岛素样生长因子-1类似物（BVS875）在Ⅱ期临床研究中各自主要疗效指标均未能得出明确的阳性结果［39］。对于CAG动态突变导致的polyQ病，ASOs、RNA干扰和AAV介导的基因修饰可能具有潜在的治疗作用。有研究者将靶向AR基因的ASOs通过脑室内注射到模拟SBMA表型的AR97Q小鼠模型，结果显示能够降低中枢神经系统内突变AR蛋白的表达，延缓模型鼠运动功能异常的发生和进展［40］。还有研究者利用AAV介导方法将miR-286导入AR97Q小鼠体内，与AR基因3′-非编码区域结合，从而降低AR的mRNA和蛋白的表达水平，进而改善了AR97Q小鼠模型的疾病表型［41］。最近的一项研究构建了搭载截短的AR基因亚型的AAV9载体，并通过静脉注射的方法导入AR100Q转基因小鼠，结果显示模型鼠的骨骼肌损害和运动功能均得到改善［42］。上述针对SBMA基因治疗的策略尚处于临床前研究阶段，其有效性及潜在的毒性作用仍需后续的临床试验进一步明确。
3.法布里病（Fabry disease）：法布里病又称为弥漫性体表血管角质瘤病，是X连锁遗传性溶酶体贮积病（lysosomal storage disorder），系染色体Xq22上编码α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-gal A）的GLA基因突变引起酶活性降低或缺失，其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globortriaosylceramide，Gb3）在血管、肾上皮、心肌、周围神经、角膜和皮肤等全身各个器官组织毒性累积而致病。神经性疼痛和皮肤血管角质瘤是患者最为特征性的临床表现。男性患者的临床症状出现较早、病情较重，女性患者也可出现不同程度的症状［43］。
现阶段ERT是法布里病特异性的标准治疗方法，通过将体外合成的重组α-gal A输注到患者体内，纠正因基因突变造成的酶功能缺失而改善症状［44］。目前获批在国内上市的2种ERT药物分别为赛诺菲公司研发的fabrazyme（中文商品名：法布赞，中文通用名：注射用阿加糖酶β）和Takeda公司研发的replagal（中文通用名：阿加糖酶-α）。然而，上述的酶替代药物仍存在因药物在不同组织间分布的差异影响其吸收及疗效等问题。Protalix Biotherapeutics公司研发的PRX-102（pegunigalsidase alfa）是一种来源于植物细胞的重组酶，一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明其能够降低肾小管周毛细血管Gb3的沉积，具有较长的血浆药物半衰期，从而降低药物的免疫原性［45］。2022年3月，PRX-102的BRIGHT Ⅲ期临床试验公布了最终研究结果，按2 mg/kg的剂量每4周进行静脉输注的治疗耐受性良好，患者肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）斜率和血浆溶菌酶（lysozyme）-Gb3的浓度均能维持稳定。米加拉司（migalastat）是一种可口服的药物分子伴侣，能选择性结合突变型α-gal A稳定其功能，从而增强对Gb3的酶解功能。Amicus Therapeutics公司研发的 galafold（其活性成分为米加拉司）是目前唯一经美国FDA和EMA批准用于法布里病治疗的口服药物。另外，底物消减治疗（substrate reduction therapy）也是一种可行的治疗策略。lucerastat是一种小分子葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂，能减少α-gal A底物在肝脏、肾脏、周围神经等组织中的沉积［46］。但2021年10月，Idorsia公司宣布lucerastat治疗法布里病的Ⅲ期临床试验未能达到主要终点指标，大部分患者将继续参加为期48个月的开放标签扩展研究（NCT03737214）。为了达到长期稳定改善酶活性功能的目标，基因治疗是一个重要的研究方向。目前已进入临床试验阶段的基因治疗策略包括造血干细胞/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）基因治疗和AAV介导的基因治疗。已完成的一项加拿大的Ⅰ期临床试验（NCT02800070）通过动员法布里病患者的HSPCs，将密码子优化的人α-gal A基因cDNA进行体外重组慢病毒介导的方法转导至HSPCs，再通过自体移植到患者体内，能够较为持久地产生有活性的α-gal A［47］。另一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03454893）通过单采获得患者自体CD34+细胞并富集，在体外经慢病毒载体介导将编码α-gal A基因cDNA转导CD34+细胞获得修复的细胞产品（称为AVR-RD-01）再自体移植到患者体内，评估移植治疗后长期有效性及安全性。此外，两项AAV基因治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验［NCT04046224和NCT04040049，分别为ST-920（rAAV2/6载体携带α-gal A的cDNA以及肝脏特异性启动子）和FLT190（rAAV8载体携带肝脏特异性启动子）］正在进行。基于初步数据的阳性结果和EMA孤儿药产品委员会的积极意见，2020年3月欧盟批准了FLT190治疗法布里病的孤儿药地位。
4.肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy，ALD）：ALD是一种最常见的X连锁隐性遗传的过氧化物酶体病，由编码ALD蛋白的ABCD1（ATP binding cassette subfamily D member 1）基因突变所导致，以进行性脑白质脱髓鞘和肾上腺皮质功能低下为主要的临床特点。ABCD1基因突变导致过氧化物酶功能缺陷时可导致饱和极长链脂肪酸（very long chain fatty acids，VLCFAs）不能被转运至细胞质溶酶体内氧化降解，过量的VLCFAs在患者肾上腺皮质、大脑白质和脊髓等部位的细胞内异常蓄积而致病。同时，细胞和血浆过量的VLCFAs使肾上腺皮质细胞内促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone）刺激皮质醇的释放能力下降，导致细胞内皮质醇合成不全从而出现肾上腺皮质功能不全或发育不良等表现［48］。
目前ALD特异性的治疗包括肾上腺皮质激素替代治疗、异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）、自体造血干细胞基因治疗（autologous hematopoietic stem cell gene therapy）、饮食治疗和对症康复治疗等。肾上腺皮质激素替代治疗能在一定程度上改善内分泌功能，但对于神经系统损害的症状无改善效果且无法控制疾病的进展［49］。AHSCT是目前ALD患者最为有效的治疗方法之一，尤其是病程早期儿童脑型的ALD患者。用于移植的干细胞可从人类白细胞抗原免疫相容的捐赠者或者患者兄弟姐妹的外周血、骨髓和脐带血中获得。研究表明，将异基因造血干细胞移植到尚无明显神经系统损害症状且头颅MRI检查提示脑白质病变较局限的ALD患者体内，在移植后的12个月和18个月时仍可观察到患者脑白质病变较前进展，然而在移植18个月之后患者颅脑MRI显示脑白质病变未再出现进展，提示AHSCT可减轻脑白质炎性脱髓鞘的反应，而这种疗效可能与移植的造血干细胞通过血脑屏障逐步取代血管周围异常的小胶质细胞有关［50］。最近的一项临床研究（NCT02204904）结果显示，疾病早期（MRI严重程度 Loes 评分<9 分和神经功能评分≤1分）的ALD患者接受第一次AHSCT治疗后，4年内无重大残疾的生存率以及无需第2次AHSCT治疗的比例显著高于疾病晚期的ALD患者。在疾病早期ALD患者中，移植相关死亡率（transplant-related mortality）相对较低［51］。然而，AHSCT仍然存在患者难以获得免疫配型相容的造血干细胞以及接受治疗的患者因免疫排斥需长期使用免疫抑制剂等局限性。
