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脑梗死是由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。脑梗死后缺血中心区的神经元迅速坏死，周围缺血半暗带出现。及时挽救缺血半暗带区脑组织，调节脑血流量，建立侧支循环，改善供血，有效恢复神经功能，是脑梗死急性期治疗的重要靶点。脑血管储备（cerebrovascularreserve，CVR）是指在生理或病理刺激作用下，脑小动脉与毛细血管出现代偿性扩张或收缩使脑血流维持正常的能力。研究显示，脑卒中后患者的CVR与脑侧支循环的建立密切相关，是脑卒中的一个独立危险因素。故提高CVR功能是防治急性脑梗死的有效措施。关于CVR的概念近10余年逐渐受到重视，监测的手段越来越多。鉴于CVR在神经系统疾病中的重要地位，临床医师也在积极研究能提高脑梗死患者CVR的药物。据报道，丁苯酞、辛伐他汀、通心络等均能提高缺血性脑血管病患者的CVR。但以上药物还远远不能满足临床的需要。尤其是有关中医中药对脑梗死患者CVR影响的研究还很少。 补阳还五汤出自清代王清任《医林改错》，是治疗气虚血瘀型脑梗死的经典方剂，能活血化瘀、益气通络，原方主要用于恢复期脑梗死的治疗。现代临床研究将补阳还五汤用于急性脑梗死的治疗，同样收到了很好的疗效。前期研究证实补阳还五汤能改善气虚血瘀症患者的血液流变学指标，预防血栓，改善血液高凝状态，保护血脑屏障，降低血管通透性，减轻脑水肿，从而改善神经功能缺损，减少梗死体积。而对于补阳还五汤对CVR的影响，目前还鲜有报道。为进一步明确补阳还五汤治疗急性脑梗死的机制，本研究探讨采用经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）结合屏气试验评价补阳还五汤对气虚血瘀型急性脑梗死患者CVR功能的影响。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2015年1月至2016年6月北京老年医院神经内科收治的发病后48h内入院治疗的急性脑梗死患者150例。采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组78例，男46例，女32例，年龄55~73岁，平均（62.3±6.7）岁；既往合并高血压者53例，糖尿病31例，冠心病24例，高脂血症27例。对照组72例，男43例，女29例，年龄56~72岁，平均（63.6±5.8）岁；既往合并高血压者50例，糖尿病28例，冠心病22例，高脂血症24例。治疗组入院时神经功能缺损评分（TheNational Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）平均（16.9±4.6）分，对照组入院时NIHSS评分平均（17.1±4.2）分。两组患者年龄、性别、既往史及入院时NIHSS评分基线比较差异无统计学意义，具有可比性。 1.2 临床诊断标准 急性脑梗死西医诊断标准首先符合1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头部CT或头颅MRI检查证实并排除脑出血；患者神志清楚，病情允许且能配合TCD检查。中医辨证标准，中风病气虚血瘀证诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》：主证见半身不遂，口舌歪斜，言语蹇涩或不语，感觉减退或消失；次证见面色晄白，气短乏力，自汗出，舌质暗淡，舌苔白腻或有持恒，脉沉细。 1.3 纳入标准 ①年龄55~75岁；②发病后48 h之内；③符合急性脑梗死的西医诊断标准和气虚血瘀证中医辨证标准的患者；④符合北京老年医院医学伦理委员会（批号2015-001）要求并或批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。 1.4 排除标准 排除短暂性脑缺血发作及可逆性神经功能缺失；排除脑血管畸形；排除慢性阻塞性肺病、哮喘、严重心肝肾功能不全、恶性肿瘤者；排除不能进行TCD检查及不能进行屏气试验者或屏气时间<25s者。 1.5 剔除及病例脱落标准 研究对象出现了严重的不良反应、并发症，不宜继续进行研究者；研究对象不能耐受治疗过程，自行退出者；资料不全无法判定疗效者。 1.6 治疗方法 两组均给予西医规范治疗，包括常规给予抗血小板聚集治疗（阿司匹林肠溶片，拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，口服，100mg/次，1次/d；或硫酸氢氯吡格雷片，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字J20130083，口服，75mg/次，1次/d），根据病情给予脱水降颅压，脑细胞保护药物，他汀类降脂治疗；调控血压、血糖，防治并发症等，并根据神经功能缺损情况给予对应的康复治疗。对照组在西医规范治疗基础上加三七通舒胶囊（成都华神集团股份有限公司，国药准字Z20030109）口服，0.2g/次，3次/d。 治疗组在西医规范治疗的基础上给予补阳还五汤加减治疗， 方药组成： 黄芪60g，当归15g，赤芍15g，川芎10g，桃仁10g，红花10g，地龙10g。辩证加减： 痰热者加黄芩10g、竹茹10g； 偏寒者，加附子10g； 脾虚者，加党参30g，白术15g； 头晕目眩者加天麻10 g，珍珠母10g； 半身不遂以上肢为主者，加桑枝15 g，桂枝9g， 以下肢为主者，加牛膝30g，杜仲15g。 中药饮片均来自北京老年医院中药房，经北京老年医院主管药师李亚红鉴定符合2015年版 《中国药典》的规定。中药汤剂由本院中药房常压1+1煎药包装一体机（北京东华原医疗生产，型号YJ20/1+1）煎制包装，每7付药统一煎制后分包。诸药加水8~10倍，浸泡30min，煎煮2次，每次45min，自动包装，180 mL/包，1包/次，2次/d，早晚分服。2周为1个疗程。 1.7 观察指标及检测方法 1.7.1 神经功能缺损评分 采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估治疗前，治疗后7 d，治疗后14 d两组患者神经功能缺损程度。NIHSS评分总共11条，15项，包括意识7分（意识水平3分、意识水平提问3分别、意识水平指令2分）、凝视2分、视野3分、面瘫3分、上肢运动8分（左右各4分）、下肢运动8分（左右各4分）、共济失调2分、感觉2分、语言3分、构音障2分、忽视2分，共计42分。 1.7.2CVR功能的评测 运用TCD技术结合屏气试验检测患者治疗前和治疗后14 d的CVR功能，分别记录CVR，屏气指数（BMI）和平均血流速度（Vm）上升率。仪器采用江苏佳华电子设备有限公司生产的RH-3200型经颅多普勒超声仪。具体评测过程如下，患者取仰卧位，平静呼吸4~5min，由专业人员用2 MHz脉冲探头固定于被检者颞窗，55~60mm深度检测大脑中动脉（MCV）的血流速度，取得理想大脑中动脉信号后探头用头架固定。V基线，平静呼吸，检测双侧大脑中动脉多普勒频谱，待流速稳定后，记录并计算大脑中动脉血流速度（V基线）；V改变后，所有患者在试验前均进行屏气练习。患者在自然呼气末屏气，测定屏气时最高大脑中动脉血流速度（V改变后），并记录屏气时间。CVR计算公式，CVR＝（V改变后－V基线）/V基线×100%。CVR指数为相对斜率，是每1 mmHg CO2分压改变对应血流速度变化的百分率（1mmHg=0.133 kPa）。用屏气时间对CVR的计算结果进行标准化，计算BHI。BHI=（V改变后－V基线）/V基线×100%/屏气时间。Vm上升率（%）＝（V改变后－V基线）×100%／V基线。 1.8 疗效标准 参照《脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准》，以神经功能缺损积分值的减少为依据分为5级：基本痊愈，神经功能缺损程度评分减少90%~100%，病残程度评价为0级；显效，神经功能缺损程度评分减少46%~89%，病残程度评价为1~3级；有效，神经功能缺损程度评分减少18%~45%；无效，神经功能缺损程度评分减少或增加<18%以内；恶化，神经功能缺损程度评分增加≥18%以上。总有效率=（基本痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。 1.9 统计学处理 所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计。对于一般资料、证候的描述采用描述性分析；疗效观察采用%；计数资料采用x2检验，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。P<0.05时认为差异有统计学意义。 2 结果 2.1两组患者临床疗效比较 治疗组临床疗效总有效率达到91%，对照组为76.4%，治疗组疗效优于对照组（P<0.05）。 2.2 两组患者NIHSS评分比较 与治疗前比较，治疗组治疗后7，14 d NIHSS评分明显降低（P<0.05）；对照组治疗后14 d NIHSS评分明显降低（P<0.05）。治疗后与对照组比较，治疗组NIHSS评分降低明显（P<0.05）。 2.3 两组患者CVR功能比较 与治疗前比较，治疗后14d治疗组CVR，BMI，Vm上升率均明显升高（P<0.05）；对照组CVR功能明显升高（P<0.05）；治疗后与对照组比较，治疗组CVR，BMI，Vm上升率明显升高（P<0.05）。见表3。 2.4 不良反应及剔除脱落病例 两组均无明显不良反应发生，无剔除脱落病例。 ### 3 讨论 补阳还五汤由清代王清任创立，王氏认为“元气既虚，必不能达于血管，血虚无气，必停留而瘀”。故创立补阳还五汤，“此方治半身不遂，口眼㖞斜，言语蹇涩，口角流涎、下肢痿废，小便频数，遗尿不禁。”补阳还五汤由7味药组成，原方以黄芪为君药，生用大补元气之虚，意在气旺血行；臣药以当归尾，活血祛瘀而不伤正，其余赤芍、川芎、桃仁、红花为佐使，协助当归尾活血化瘀通络，地龙（去土）力专善走，周行全身，亦为佐药。 全方配伍严谨，气血并顾，标本兼治。中医学认为缺血性脑血管病以气血不足、脉络空虚为主要病机，多由素体禀赋不足、气候突变、劳役过度、饮食不节、情感过极等，导致气血生化无源，无力充养脑窍；或气血运行受阻，痹阻于脑络而致，治疗上当以益气活血通络为原则。故补阳还五汤一经创立，便得到临床推崇，成为治疗气虚血瘀型脑梗死的代表方剂。 现代研究从理论到临床对补阳还五汤进行了深入探讨。研究证实补阳还五汤能抑制血小板激活，减少粥样斑块的形成及稳定斑块，抑制血栓形成，改善脑侧支循环；降低血液黏稠度，改善血液流变学，降低血脂，抑制血小板活化因子活性，改善慢性脑缺血患者脑血流状况。补阳还五汤可以增加大鼠脑组织血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，促进急性脑缺血大鼠缺血区血管新生，还可以通过激活了血色素氧合酶（HO）-1蛋白的表达，继而增加了一氧化碳（CO）的合成和释放，发挥脑保护作用，从而减轻脑缺血所造成的神经功能损伤。本研究从脑血管储备方面探讨补阳还五汤在气虚血瘀型脑梗死中的治疗价值用，为补阳还五汤治疗脑梗死提供了新的理论依据。 CVR通过各种代偿机制维持脑血流稳定或调控脑血流量以适应脑功能的需要，包括脑结构储备、脑血流储备和脑代谢储备。本研究采用TCD结合屏气实验来评估脑梗死患者CVR的功能，包括脑血管扩张储备、收缩储备和整体功能储备。研究表明CVR的减低可以显著增加颈动脉狭窄或者闭塞患者发生缺血性卒中的危险。 #### 国内研究也发现重度大脑中动脉狭窄或闭塞的患者，CVR下降，患者发生进展性卒中的比例明显高于储备正常者，急性期转归不良比例也明显高于储备正常者。刘明勇等通过灌注CT或吸入5%CO2方法测定CVR功能，发现2.5年后37例储备下降者中总共有7例发生缺血性脑卒中，并且均发生于CVR下降侧的脑组织。因此，CVR功能的下降可能会增加将来发生缺血性脑卒中的风险。而且，贾艳红等[25]对血管病变程度与CVR的相关性进行了研究，发现血管狭窄程度越重，受累的血管越多，CVR功能越差。综上，CVR与血管狭窄密切相关，既是脑梗死的独立危险因素，又是判断脑梗死预后的重要指标。增强脑组织CVR功能，是脑梗死急性期治疗的有效措施。本研究结果表明治疗组在服用补阳还五汤14d后CVR功能明显改善，BMI，Vm上升率增加。 ### 说明补阳还五汤能改善脑梗死患者的缺血动脉的扩张，降低血管阻力，改善脑供血，维持正常的脑组织代谢功能。而对照组在治疗14d后CVR也有升高，但无统计学意义。两组比较，CVR，BMI，Vm上升率等均有统计学意义。表明急性脑梗死患者服用补阳还五汤确能提高CVR功能。 目前，常用的CVR评价方法包括正电子计算机断层摄影术（PET）、单光子计算机断层摄影术（SPECT）、CT灌注成像（CTP）、氖增强CT，MRI中的灌注加权成像（PWI）和TCD法。TCD是间接检测CVR的方法。TCD将低频声波与脉冲多普勒相结合，通过穿透颅骨的薄弱部位，检测颅内动脉血流动力学的变化，进而推测侧支循环的信息。血管扩张刺激的方法包括CO2吸入、乙酰唑胺注射和窒息。本研究采用TCD结合窒息即屏气的方法检测CVR。其检测机制为通过改变动脉血和细胞外液的CO2分压，扩张脑血管，改变脑循环阻力，增加脑血流量，再以TCD探测其血流速度变化，进而评价CVR状况。本研究主要通过颞窗探测大脑中动脉的血流速度。原因是颞窗骨质较薄，较易获得稳定的血流信号。TCD结合屏气试验评价CVR，优点是简便易行，可重复操作，对患者无创伤；缺点是稳定性差。故我们选用技术成熟的医师进行TCD检查，测试前对所用受试者进行屏气试验训练，以保证数据的可靠性。 NIHSS评分是1989年为急性卒中的治疗研究提出的神经功能检查量表，是评估脑血管病患者神经系统功能损伤的重要指标，也是在日常临床和试验中应用最多的卒中功能检查量表。该量表应用简便，经过简单的培训，可以被医务人员快速掌握，可反复评测。NIHSS评分越低，患者的神经系统损伤程度越低。NIHSS得分变化2分或更多常提示患者的临床状态出现重要变化。 本研究显示治疗组服用补阳还五汤后NIHSS评分明显降低，治疗后7dNIHSS评分降低，治疗后14d进一步降低。而对照组NIHSS评分在治疗后7，14d也有降低，但降低幅度小于对照组。
表明补阳还五汤对改善急性脑梗死患者的意识水平、肢体运动、面瘫、凝视、言语、共济失调等均有较好的疗效。治疗组有效率91.0%，对照组总有效率76.4%，治疗有效率得到明显提高，两组比较差异有统计学意义。这与其他研究一致。 #### 综上，补阳还五汤是治疗急性脑梗死的有效方剂，可提高脑梗死患者的治疗有效率，改善神经功能缺损，其机理可能与改善脑血管储备功能有关。 |
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