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专利名称：三氧化二砷口服液及其生产方法 技术领域： 本发明涉及药品制剂，尤其是一种三氧化二砷口服液。 背景技术： 目前，三氧化二砷用来治疗白血病和其他实体肿瘤的作用已经被国际上广泛认可，从而三氧化二砷成为白血病和实体肿瘤治疗研究的一大热点。 研究表明，内服少量砷(致死量为70～180mg/次)能促进机体蛋白的合成，刺激骨髓造血，有利于机体生长和繁殖，并可能通过原浆毒杀死肿瘤细胞(参见郭晓庄，有毒中草药大辞典，天津科技翻译出版社，1992)。 三氧化二砷对初治的、复发的和难治的急性早幼粒细胞白血病(APL)均有显著疗效，其完全缓解率(CR)分别为87.9％、88.4％和48.7％，5年和7年生存概率分别达90％和70％(参见张鹏，中华血液学杂志，2000，2)。 美国FDA已经正式批准三氧化二砷用于治疗AML、MM、MDS、CML和APL五个适应症。在实体肿瘤方面，我国和国外都有大量研究文献证明其通过以下几种作用机制治疗肿瘤(1)诱导细胞凋亡；(2)抑制肿瘤细胞VEGF表达；(3)抗肿瘤细胞信号传导；(4)上调肿瘤转移抑制因子的表达；(5)抑制肿瘤细胞端粒酶活性；(6)抗肿瘤多药耐药因子表达等。 但是，目前中国和美国的生产剂型都为水针型，其存在以下不足 (1)破损率高，在生产、运输、储存、使用中都有较高的破损率；(2)目前的三氧化二砷注射液在温度低于16摄氏度时，尤其是在5摄氏度以下时，易析出结晶，不仅造成性质不稳定，且影响疗效；(3)水针安瓶一旦开口就必须一次用掉，有时易造成浪费，患者为经济方面着想，有时将一次用不完的水针开封后保存使用，增大了输液反应等副作用的发生率；(4)最重要的是，三氧化二砷无论是治疗APL还是实体肿瘤，一般治疗方法都是每天一次，连续30～60天，间隔一段时间进行下一个疗程。APL要维持用药5年，其他适应症用药时间也不低于1年，长时间大量的静脉给药，加大了患者的痛苦和经济负担(静脉给药须住院)，尤其对于农村患者，由于不便去医院而放弃维持治疗，造成复发和延误治疗。 所以，开发口服液将给患者带来极大的方便和利益。 发明内容 本发明提供了一种三氧化二砷口服液的生产方法，它包括以下步骤(1)称取三氧化二砷，置于无菌容器中，加入适量无菌注射用水，制成悬浮液；(2)将悬浮液加热搅拌至溶解，再加入适量单糖浆，制得溶液；(3)用枸缘酸调溶液的pH值至3～5，分装灭菌。 在上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，在所述的步骤(1)中，较佳的使用三氧化二砷与无菌注射用水的比例为1mg∶1.6ml。 在上述的三氧化二砷口服液的生产方法中，在所述的步骤(2)中，较佳的加入的单糖浆与悬浮液的体积比为0.4∶1.6。 本发明还提供了由上述生产方法制得的三氧化二砷口服液。 具体实施例方式 下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。 实施例11000mg三氧化二砷加入1600ml无菌注射用水，加热溶解，再加入400ml单糖浆，用枸缘酸调pH值至3.5，分装灭菌即可，每瓶10ml含三氧化二砷5mg。 实施例22000mg三氧化二砷加入3150ml无菌注射用水，加热溶解，再加入850ml单糖浆，用枸缘酸调pH值至3.0，分装灭菌即可，每瓶10ml含三氧化二砷5mg。 实施例31000mg三氧化二砷加入1600ml无菌注射用水，加热溶解，再加入400ml单糖浆，用枸缘酸调pH值至5.0，分装灭菌即可，每瓶10ml含三氧化二砷5mg。 实施例4动物实验研究的结果表明，三氧化二砷口服给药，小鼠的半数致死量为23mg/kg，静脉给药的小鼠的半数致死量为12mg/kg，说明口服给药安全性高出静脉给药一倍。假设临床治疗量为每日10mg/人，人体重按60kg计算，即0.17mg/kg，此量约为小鼠的半数致死量的1/135，可见三氧化二砷口服液的安全性比静脉给药高。 经口给药亚急性蓄积毒性测定，KC值大于5，与静脉给药KC值一致，提示在蓄积毒性方面与静脉给药无显著差别。 以上实验结果说明，三氧化二砷口服液的安全性优于静脉给药。 权利要求 1.一种三氧化二砷口服液的生产方法，它包括以下步骤(1)称取三氧化二砷，置于无菌容器中，加入适量无菌注射用水，制成悬浮液；(2)将悬浮液加热搅拌至溶解，再加入适量单糖浆，制得溶液；(3)用枸缘酸调溶液的pH值至3～5，分装灭菌。 2.如权利要求1所述的三氧化二砷口服液的生产方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，使用的三氧化二砷与无菌注射用水的比例为1mg∶1.6ml。 3.如权利要求1或2所述的三氧化二砷口服液的生产方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，加入的单糖浆与悬浮液的体积比为0.4∶1.6。 4.由权利要求1或2所述的生产方法制得的三氧化二砷口服液。 5.由权利要求3所述的生产方法制得的三氧化二砷口服液。 全文摘要 本发明提供了一种三氧化二砷口服液的生产方法，它包括以下步骤(1)称取三氧化二砷，置于无菌容器中，加入适量无菌注射用水，制成悬浮液；(2)将悬浮液加热搅拌至溶解，再加入适量单糖浆，制得溶液；(3)用枸缘酸调溶液的pH值至3～5，分装灭菌。本发明还提供了由该方法制得的三氧化二砷口服液，该三氧化二砷口服液的安全性优于静脉给药。 文档编号A61P35/00GK1546059SQ20031011827 公开日2004年11月17日 申请日期2003年12月9日 优先权日2003年12月9日 发明者黄兴敏 申请人:重庆维特瑞医药开发有限公司 |
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