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肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。按肿瘤标记物本身的性质分类,可分为胚胎抗原、蛋白类标记物、糖类标记物、酶类标记物、激素类标记物等。 主要肿瘤的常用多标记组合 关注本平台「医考之声」，每天都有医学干货 ▼ 一、胚胎抗原 甲胎蛋白 （AFP） 生理条件下，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤 。 在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。
正常人血清AFP值为10～30μg/L，凡AFP>500μg/L持续1个月或AFP>200μg/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断； 低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％。 在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L。 3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。 对原发性肝癌的敏感性只有70％左右，对转移性肝癌的诊断效果就更差。对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊 。 若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。 注意，一些良性病变APF也可以升高，但是一般是散在的和暂时的升高，约10％升高肝炎病人，但一般<50μg/L。约30％肝硬化病人升高，水平一般< 500μg/L。 癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原在妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中，如肠道、胰腺和肝脏中。胎儿出生后其浓度明显下降。在一些成人肿瘤组织，其中包括胚胎性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达，并分泌于体液中。 CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于直肠镜。 对于术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发。若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差。术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周～13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高。 CEA在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌 88～91％ 肺癌 76％ 结肠癌 73％ 乳腺癌和卵巢癌 73％ 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高 。 但是CEA只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。 同时CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 。吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉均可轻度升高。 关注本平台「医考之声」，每天都有医学干货 ▼ 二、蛋白类标记物 1、组织多肽抗原（TPA） TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底细胞中无表达。可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及凋亡状况 ，属广谱肿瘤标记物。在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60％，胃肠道肿瘤的阳性率为54％。 TPA可用来鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高）。与CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移。 2、细胞角蛋白（CK） 细胞角蛋白根据其生化特性，可分为20多种不同的类型。作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19 。主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮，这些细胞癌变时，CK19含量可增加。 敏感性与肿瘤的组织学类型存在着一定的相关性，如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5％、腺癌为47.8％、小细胞肺癌仅为42.1％。 血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，Ⅰ～Ⅳ期患者的敏感性分别为60.0％、88.8％、80％和100％Cyfra21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76％、特异性为96％。 3、鳞癌相关抗原 （SCCAg） 在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高。 牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高。此外汗液的污染也可引起假阳性结果。 早期肿瘤SCCAg 很少升高，不适用于肿瘤的普查。SCCAg在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高， SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌敏感性比Cyfra21-1低。 在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平。姑息性切除术后，SCCAg水平可暂时性下降，但多数仍高于正常。连续动态检测SCCAg水平可以作为一项监测肺及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标。 四、β2微球蛋白（β2M） β2M是人体有核细胞，主要是浆细胞，产生的一种单链多肽低分子蛋白。体内来源于人体间质上皮和造血系统的正常细胞及恶性细胞均能合成β2M。 在78％的胆管癌、53％的原发性肝癌、48％的胃癌、45％的大肠癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可见有升高。淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等中升高尤为明显。 在一些非肿瘤性疾患如肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病中也可见有β2M的升高。 关注本平台「医考之声」，每天都有医学干货 ▼ 三、糖类标记物 肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原。作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记物敏感、特异。 1、CA125 80～90％的卵巢上皮癌中CA-125可明显升高。子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明显升高。 CA-125在卵巢包块良恶性的鉴别上特别有价值，敏感度为78％、特异性95％、阳性预测价值82％、阴性预测价值91 ％ 。 非卵巢癌类的恶性肿瘤，如胰腺、肝、胃、肠、子宫、和乳腺癌症患者中CA-125的阳性率可分别高达73％、70％、53％、27％、22％和20％。 然而CA-125血清浓度轻微上升还可见于1％健康妇女。 2、CA19-9 CA19-9的器官特异性不强，正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达。 在各种腺癌特别是消化系统的恶性肿瘤如： 71～93％胰腺癌、67％肝胆管癌、40～50％胃癌、30～50％肝癌、30％直肠癌和15％乳腺癌的CA19-9都有升高。 CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物，但早期胰腺癌CA19-9敏感性较低。在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高。 3、CA15-3 CA15-3作为乳腺癌的主要标记物，1997年美国FDA批准CA15-3作为Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌复发的检测指标。23％的原发性乳腺癌和69％转移性乳腺癌可有 CA15-3的升高。乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，仅有10～20％的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断。对晚期病人，当CA15-3>100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA。 80％的胰腺癌、71％的肺癌、68％的乳腺癌、64％的卵巢癌、63％的直肠癌、28％的肝癌中也可见到CA15-3的升高。 5.5％的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16％）也可见有 CA15-3的升高。 4、CA27-29 临床作用和CA15-3一样，主要用于转移性乳腺癌的诊断。 5、CA50 CA50来自抗直肠腺癌细胞系抗体，是一种广谱的肿瘤标记物。广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫。 41～71％的食管癌、41～71％的胃癌、58～70％的胆管癌、14～78％的肝癌和80～97％的胰腺癌都可见有CA50的升高。 诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期19～43％、B期30～59％、C期和D期为53～73％的病人可出现CA50阳性。CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。 在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高。 6、CA242 是一种与粘蛋白相关的标记物，68～79％的胰腺癌、55～85％的直肠癌、44％的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L 。5～33％的消化道良性疾病中可见有升高。诊断胰腺癌时，敏感性为70～80％，特异性为90％。可用于初诊时筛选胰腺癌。 CA242、CA50和CA19-9 三者的作用十分相近，综合比较起来，CA19-9的敏感性和特异性要更好一些，因而更为常用 。 关注本平台「医考之声」，每天都有医学干货 ▼ 四、酶类标记物 肿瘤发生时，机体酶的活性常会发生较大的变化。酶类广泛存在特异性不高，但敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标记物的应用。同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性和特异性。 1、前列腺特异性抗原（PSA） 血清中总PSA（t-PSA）包括两种，较少的是游离型PSA（f-PSA），大量存在的是复合型PSA （c-PSA）。临床主要应用于早期发现前列腺癌、临床分期和预后的判断和监测前列腺癌的复发。每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3μg/L，每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3μg/L。 用ELISA法测定，血清PSA的正常值<2.6μg/L，前列腺癌时>4.8μg/L，良性前列腺肥大时介于两者之间，约为3.4μg/L。 PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率可达82～97％之间，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70％、转移癌为100％。 2、酸性磷酸酶 主要存在于血细胞、一些细胞的溶酶体和前列腺中。前列腺中ACP含量可比其他组织高出100～1 000倍，具有免疫特异性，为前列腺组织特异性酶。 75％的已转移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高，未转移的前列腺癌患者血清ACP为正常水平或略有升高。一旦手术切除后，血清ACP可恢复正常。良性前列腺肥大、部分膀胱癌及某些部位的类癌中也有表达，因此最好与PSA同时应用。 3、碱性磷酸酶（ALP） 正常存在于肝脏、胎盘和骨组织，异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤等。可分成胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶，ALP与其同工酶相结合，可提高诊断的敏感性和特异性 。 胎盘型ALP ：正常胎盘大量表达，同时在宫颈、睾丸等组织也可出现不同程度的表达，精原细胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌及肝癌中可观察到不同程度的异常升高。精原细胞瘤患者中，80％以上可见胎盘型ALP的升高，仅有20％存在HCG的升高，吸烟者胎盘型ALP可比正常人高10倍以上 。 肝型ALP：肝型ALP在肝病患者中可有升高，在肝癌中阳性率达14.3～24.0％。肝型ALP协助判断肝癌转移较优，可以作为AFP阴性肝癌诊断的辅助指标。 骨型ALP：大多出现在有骨转移的肿瘤患者中，尤其是见于某些高钙型的肿瘤患者。单独测定ALP在肿瘤早期很难反映肿瘤的转移。如，单独测定骨型ALP无法区分正常人、前列腺肥大和前列腺癌。对于晚期骨转移的前列腺癌具有重要的诊断价值。ALP急剧升高常意味着成骨细胞的破坏；ALP缓慢升高意味着溶骨性损伤，常见于乳腺癌的骨转移。 4、α-L-岩藻糖苷酶（AFU） 是水解糖蛋白或糖脂中α-L-岩藻糖苷键的酶 存在于多种细胞的溶酶体中，肝癌患者血清中AFU平均含量显著高于正常。 AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75％和91％，且与AFP的浓度无明显的相关性。AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为76.1％和70.8％，其中在小肝癌中AFU的阳性率高于AFP的阳性率。 5、神经元特异性烯醇化酶（NSE） NSE在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及Ⅱ型肺上皮细胞中也有表达，在小细胞肺癌和神经母细胞瘤中常可见有异常过量的表达。 临床用于： 用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预后评估NSE对小细胞肺癌的敏感度为80％，特异性为80～90％ 用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发预测和预后评估，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90％ 作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高 关注本平台「医考之声」，每天都有医学干货 ▼ 五、激素类标记物 一、人绒毛膜促性腺激素（HCG） 临床主要用于：早孕诊断和可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物。 100％滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌β-HCG异常升高，可达100万IU/L ，70％的非精原细胞性睾丸癌β-HCG低度升高（常和AFP同时升高）。 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可见有HCG轻度升高。肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见有升高。此外，由于β-HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现β-HCG，并且和血清中β-HCG的比例超过1：60，常预示着出现脑转移。 二、儿茶酚胺类物质（CA） 儿茶酚胺类物质是一类结构中都含有儿茶酚的物质的总称，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、香草扁豆酸等。 肾上腺素 检测尿中肾上腺素浓度可间接地了解体内儿茶酚胺的分泌。 香草扁豆酸增多主要见于嗜铬细胞瘤患者，交感神经节细胞瘤和神经母细胞瘤。 高香草酸升高可见于神经母细胞瘤和儿童交感神经瘤 。 促肾上腺皮质激素大约70％的肺癌病人有ACTH的升高，升高的ACTH大多无生物活性，但可生成黑色素细胞刺激素，故肺癌病人很少合并库欣综合症，但常伴有皮肤色素沉着。 「每天学会看一张X线片」 ▼ |
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