专题笔谈 ｜ 分化型甲状腺癌区域淋巴结清扫策略及争议

摘要

甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移出现早，但预后好。甲状腺切除手术和彻底合理的淋巴结清扫是公认治疗甲状腺癌的最佳选择。cN1 病人需要行颈淋巴结清扫术，但cN0 病人是否需要进行预防性中央区或颈侧区淋巴结清扫术仍有很多的争议。

关键词

分化型甲状腺癌；颈淋巴结清扫术；中央区淋巴结；颈侧区淋巴结；

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占甲状腺癌90%以上，主要包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），其发病率在世界范围内逐年上升［1-2］。甲状腺乳头状癌生长缓慢，颈部淋巴结转移出现早，但预后相对较好［3］。20%～90%的甲状腺癌病人在确诊时即存在颈部淋巴结转移，多发生于颈部中央区。颈部淋巴结转移是甲状腺癌病人复发率增高和存活率降低的重要危险因素，甲状腺切除手术和彻底合理的淋巴结清扫是公认治疗甲状腺癌的最佳选择［4-5］。

对于分化型甲状腺癌的颈部淋巴结清扫策略，在国内外各个医疗中心的临床实践中有不同的观点和争论。本文试图予分别探讨，以便有助于以后的共识及提高。

1 中央区淋巴结清扫问题

根据1991 年美国耳鼻咽喉头颈外科基金学会颈部淋巴结分区：中央区淋巴结（Ⅵ区淋巴结）包括咽后淋巴结、甲状腺周围淋巴结、环甲膜淋巴结及气管周围淋巴结，两侧界为颈总动脉，上界为舌骨，下界为胸骨上窝。中央区淋巴结清扫术就是清除气管前、气管旁及喉返神经区内的所有脂肪组织及淋巴结。2009 年美国甲状腺协会发布的分化型甲状腺癌指南建议，临床无中央区淋巴结转移者可行预防性中央区淋巴结清扫（同侧或双侧），特别是对于T3 或T4 病例。对已有中央区淋巴结转移者，行全甲状腺切除术时应行治疗性中央区（Ⅵ区淋巴结）清扫。2011 年版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对cN0 的甲状腺乳头状癌病人行预防性Ⅵ区淋巴结清扫术。2012 年中国版甲状腺癌诊治指南建议，分化型甲状腺癌术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧中央区淋巴结清扫术。上述的关于分化型甲状腺癌中央区淋巴结处理的建议，是建立在假设中央区淋巴结是甲状腺癌转移的首站的基础之上的。中央区淋巴结是否是甲状腺癌转移的前哨淋巴结？如何在治疗前判断其有否转移？其在甲状腺癌特别是甲状腺微小癌的转移发生率情况如何？如果进行预防性清扫病人获益与否？这些问题往往影响是否进行预防性中央区淋巴结清扫手术的决定。

1.1 前哨淋巴结的判断

目前，对临床检查颈部淋巴结阳性（cN1）病人行甲状腺切除加颈淋巴结清扫已成为共识，但对临床检查颈淋巴结阴性（cN0）病人是否行预防性中央区淋巴结清扫（prophylactic central neck dissection，pCND）仍有争议。前哨淋巴结是原发肿瘤的引流区域淋巴结中发生淋巴结转移所必经的第一站淋巴结。对其活检能预测区域淋巴结的状态。Anand 等［6］认为Ⅵ区淋巴结为DTC 的第一站或前哨淋巴结，其潜在转移发生率可达40％。Iyer 等［7］研究发现，PTC 的中央区喉前淋巴结（Delphian 淋巴结）转移发生率可达24.8％。国外文献报道术后发现cN0 DTC 的中央区淋巴结转移发生率高达41.7%~54.2%［8-9］。近年来随着纳米技术的进步，将淋巴示踪剂纳米炭运用于甲状腺癌手术中，利用其高度的淋巴系统趋向性直接观察病人的淋巴引流情况，结果显示中央区前哨淋巴结阳性率高达55.0%~61.1%［10-11］。国内学者对于cN0 病人行预防性颈侧区淋巴结清扫术发现Ⅵ区淋巴结阴性、侧颈淋巴结转移者占32.89%，说明DTC 也存在跳跃性转移［12］。如何更准确地找到前哨淋巴结尙待进一步研究，笔者建议在初治的甲状腺癌手术中使用纳米炭造影技术，其能迅速、清晰显影Delphian 淋巴结及颈部淋巴引流情况，并有助于甲状旁腺的手术中辨识和原位保留，一定程度上提高了颈淋巴结清扫手术的彻底性及安全性。

1.2 淋巴结转移的诊断

近年来，随着B 超等影像学技术的普及，甲状腺乳头状微小癌（PTMC）检出率明显上升［13］。然而，DTC 即便是微小癌也有较高的颈部淋巴结转移发生率。Wang 等［14］研究显示中央区淋巴结转移发生率随着肿瘤最大径的增加而升高，肿瘤最大径<1 cm、1～2 cm、＞2～4cm、>4 cm 时其转移发生率分别为35.1%、53.9%、47.1%和100.0%。相关文献报道称PTMC 中央区淋巴结转移发生率可达38.1%~42.4%。有学者也认为微小癌结节最大径与淋巴结转移存在相关性，肿瘤最大径>5 mm 的PTMC 与中央区淋巴结转移发生率明显相关［15-16］。PTMC 多发灶特点的病例可达35%［17］。国外研究表明中央区淋巴结转移和肿瘤双侧性有相关性，多灶性癌有更高的中央区淋巴结转移发生率［15，18］。Wang 等［14］的研究还显示，相对于单发性癌，多发性癌的淋巴结阳性率更高；双叶均发生肿瘤相对于单叶肿瘤，中央区淋巴结的转移发生率也更高。Koo 等［19］报道肿瘤浸润甲状腺被膜为中央区淋巴结转移的独立危险因素，其转移发生率高达81.6％。

目前颈部淋巴结有否转移的诊断方法主要是影像检查，其中超声检查被认为是甲状腺癌诊断的首选，也是术前甲状腺癌分期最重要的诊断方法。淋巴结转移的影像参数有淋巴结的大小、形状及边缘、纵横比、回声结构及强度、血供以及钙化等征象。尽管超声对识别颈侧区淋巴结转移有一定的特异度及敏感度，但对判断中央区淋巴结是否存在转移仍有困难，主要由于中央区淋巴结位于气管前，与甲状腺关系紧密。术前超声及CT检查对判断中央区淋巴结的转移均有一定的局限性，彩超诊断符合率约为62.5％，CT 诊断符合率约为68.6%；联合彩超和CT 诊断符合率约为85.2％，正电子成像术（PET）敏感度则＜40%［20-21］。由此可见，放射学检查不能在术前有效地发现所有的中央区转移淋巴结。另一方面中央区淋巴结是否发生转移通常在行甲状腺手术时才得以评估，并且需要经验丰富的外科医生才能辨别。因此，如何在术前准确判断中央区淋巴结是否真正转移仍是一个需要探索的课题，需要多学科共同探讨。对此，笔者建议在甲状腺癌手术前常规完善颈部彩超、颈部增强CT（5 mm/层）、胸片、心电图等辅助检查，对于T3、T4 期病人更应常规进行胸部增强CT了解上纵隔及双肺是否有转移灶，全面评估病人病情后再选择合理的治疗方案。

1.3 预防性淋巴结清扫的利与弊

N1a期颈淋巴结转移（Ⅵ区颈淋巴结转移）应该行颈中央区淋巴结清扫术，即择区性Ⅵ区颈清扫，分化型甲状腺癌N1b 期颈淋巴结转移（转移至同侧、双侧或对侧颈部淋巴结或转移至上纵隔淋巴结）应选择性地清扫Ⅱ～Ⅵ 区淋巴结，有上纵隔淋巴结转移应同时行Ⅶ区淋巴结清扫。分化型甲状腺癌cN0 期不主张行预防性侧颈淋巴结清扫术，但是对于cN0 的分化型甲状腺癌是否行pCND 目前尚无统一的结论。国外学者认为对cN0 的PTMC 病人行pCND 是必需的，因有明确证据表明残存的颈部淋巴结转移灶是甲状腺癌的常见的复发部位，此外初次手术引起的组织粘连及纤维化可能会提高再次手术时喉返神经及甲状旁腺的损伤发生率，主张将中央区淋巴结清扫提升到与原发灶同等重要的程度，支持常规同期行pCND［22-23］。一项随访期为120 个月的研究显示，未行pCND 的病人相比，pCND 后可显著降低病人的局部复发率（达6.9%），其后续研究显示行双侧pCND 的病人较仅行甲状腺全切除者10 年存活率从92.8%提高至98%［24］。一项多中心队列研究也显示，对比于单纯甲状腺全切除者，行pCND 的病人中央区淋巴结的复发率下降4.6%［25］。一项最新的Meta 分析显示对直径>1 cm的PTC 病人行标准的pCND 可降低中央区复发率，并与较低的术后甲状腺球蛋白（Tg）水平相关［26］。

Mazzaferri等［27］则对行pCND持反对意见，认为pCND 可导致暂时性或永久性的喉返神经损伤，这些并发症对病人的影响可能会超过肿瘤复发的影响，目前并无确凿证据表明pCND 可降低DTC 的术后复发率及病死率，但会增加病人甲状旁腺功能低下的风险。国内一项Meta 分析显示，DTC 行pCND 后发生暂时性低钙血症和喉返神经损伤的风险增加，但永久性低钙血症和喉返神经损伤的风险并没有增加，提出cN0 期的DTC 是否常规行pCND，须根据实际情况如病人个体状况、肿瘤分期、危险分级及社会家庭等因素，谨慎选择［28］。

DTC病人总体存活率高，预后好，但其淋巴结转移发生率较高，部分病人因颈部淋巴结转移甚至全身转移而导致治疗失败。虽然多数术后病理标本证实，pCND 的淋巴结转移阳性率高，但事实上最终发展成为有临床症状的病人并不太多。因此，笔者认为对于cN0 病人要辩证对待，个体化治疗，一方面不能滥行pCND，导致医疗过度；另一方面，也不能因为DTC 病人预后好而忽视cN0 的中央区淋巴结清扫，导致病人的局控率下降，并增加了日后再次手术及喉返神经、甲状旁腺损伤的风险。

2 颈侧区淋巴结清扫

根据美国及日本的甲状腺癌治疗指南建议，术前怀疑有颈侧区淋巴结转移者需行颈侧区淋巴结清扫（modified neck dissection，MND）。但对于cN0 的PTC，是否行预防性MND 仍存在争议。

2.1 颈侧区清扫范围的选择

根据1991年美国耳鼻咽喉头颈外科基金学会将颈部淋巴结分区，Ⅱ区从二腹肌水平到舌骨水平；Ⅲ区从舌骨水平至肩胛舌骨肌与颈内静脉交叉处，Ⅳ区为肩胛舌骨肌水平到锁骨水平，Ⅴ区是由斜方肌前缘、胸锁乳突肌后缘及锁骨构成的三角区域。颈侧区淋巴结转移发生率从高到低依次为Ⅲ/Ⅳ区、Ⅱ区、Ⅴ区及Ⅰ区。笔者医院一项回顾性分析显示，甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴结转移发生率依次为Ⅲ区（74.8%）、Ⅳ 区（70.6%）、Ⅱ 区（65.3%）、Ⅴ 区（28.8%），同时存在多区域淋巴结转移发生率为46.1%［29］。甲状腺癌较少发生Ⅰ区淋巴结转移，一般不需常规清扫，Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区及Vb 区淋巴结应该常规清扫。笔者认为，侧颈淋巴结清扫范围应严格遵循二腹肌后腹水平到锁骨水平的择区性颈清扫，做到连续整块完整切除，将颈部的淋巴脂肪结缔组织及穿行其间的淋巴管网一并清扫干净，避免得过且过的非规范手术操作方式，明确反对以“颈部淋巴结挖除术或摘除术”代替颈淋巴结清扫术，坚持无瘤原则，以有效降低术后复发率，提高病人生活质量及局部控制率。

2.2 是否进行预防性清扫

一项国内PTC 回顾性分析表明，中央区淋巴结转移数为1、2、≥3个，相对应的侧颈淋巴结受累的风险分别为47.5％、81.8％、88.9％，单因素分析提示T3～T4及中央区淋巴结阳性数≥2 枚是侧颈淋巴结转移的危险因素，多因素分析提示中央区淋巴结阳性数>2 枚是独立的危险因素，认为T3～T4或中央区淋巴结阳性数量≥2 枚是侧颈淋巴结转移的高危因素，可考虑行预防性颈侧区淋巴结清扫［30］。Machens等［31］发现若Ⅵ区淋巴结阳性数目从0 增加至>10 枚，则侧颈淋巴结转移发生率会从45%上升至100%。有韩国学者建议对中央区多个阳性淋巴结以及较大原发灶的病人考虑行预防性择区颈淋巴结清扫［32］。虽然存在较高的隐匿性转移发生率，但由于PTC 的预后好，大量报道认为颈淋巴结的转移不影响远期存活率，应待确诊有淋巴结转移时再行清扫手术，此类病人的存活率与已行预防性颈淋巴结清扫术者相比差异无统计学意义。

笔者医院一项对cN0期PTC病人行选择性侧颈淋巴结清扫相关因素分析显示，所有cN0 病例中Ⅵ区隐匿性转移发生率为46.8%，侧颈淋巴结隐匿性转移发生率为33.9%［33］；侧颈淋巴结转移相关的危险因素有原发肿瘤大小（超声长径或病理长径）、腺外组织侵犯，侧颈淋巴结超声特点（包括淋巴门消失、皮髓质结构不清、血流丰富）及Ⅵ区淋巴结转移，对具有高危因素的病人应考虑行择区性淋巴结清扫术。对中低危的cN0 病例可长期随诊，随诊期间出现颈淋巴结转移时再行择区性颈淋巴结清扫术。

综上所述，由于DTC病人自然病程长，观察不同手术方式对病人是否获益相关性研究的时间跨度大，研究结果受不同因素影响的可能性亦会增加。因此，关于DTC区域淋巴结清扫策略的争论还会持续下去。然而随着对疾病研究的深入，大量前瞻性临床研究的循证医学证据的不断积累，将逐渐形成一个量化的DTC风险因素的综合评价系统。通过综合分析个体风险因素来决定是否行预防性中央区或侧颈区淋巴结清扫的个体化治疗模式，有望成为今后DTC治疗的发展趋势。

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