高血压药再曝可能致癌，76.3万片被召回！但这药你还必须吃？

来源：21新健康原创作品

作者：朱萍、刘金健、王明昊

编辑：李欣夷、陆宇

资料来源：康复杂志；新浪医药；药素网；《国际循环》杂志；国家食品药品监督管理总局；国家药品监督管理局；央视网；欧洲药品管理局；中华人民共和国药典；雪球网；搜狐网

近日，辉瑞驻日本东京的分公司表示，因原料药含有可能致癌的杂质，目前正在从日本召回5批超76.3万片降压药Amubaro，召回行动已于上周四开始。

此次被召回的76万片是缬沙坦和苯磺酸氨氯地平盐的复方制剂，于2018年4月至7月在印度Mylan Laboratories Limited生产。该公司表示，由于有报告称缬沙坦受到污染，因此对其产品进行了调查，发现含有超标的N-亚硝基二乙胺(NDEA)及微量的N-亚硝基二甲基胺(NDMA)。

缬沙坦是主流降压药之一，降压效果稳定，适用人群广泛。N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二甲基胺(NDMA)均为2A类致癌物。

2月14日中午，辉瑞中国方面向21新健康独家回应称，此次辉瑞日本召回的产品没有在中国上市，不涉及中国市场。

不过，降压药中检出致癌物，背后的问题值得探寻。

01

缬沙坦事件风波连连

缬沙坦并非第一次出问题。

2018年6月，国内某企业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定其中一未知杂质为N-亚硝基二甲胺（NDMA）。

受此事件影响，2018年7月，欧洲药品管理局（EMA）发布公告，对该企业生产的缬沙坦进行审查并在欧盟范围内召回药物。

该事件也引发了欧盟范围内对所有缬沙坦药物的审查。随后，欧洲药品管理局发现浙江一家公司生产的缬沙坦活性物质中同样含有低水平的NDMA。

事件远未结束。

2018年9月，印度Hetero Labs制造的氯沙坦中被发现含有低水平的NDEA，随后，欧洲药品管理局的审查扩展到所有沙坦类药物。

2018年10月，另一家印度公司Aurobindo Pharma生产的厄贝沙坦中也发现了低水平的NDEA，这是第三种被发现含有NDEA的沙坦类药物。

2018年11月，欧洲药品管理局再次发布公告，称在印度Mylan Laboratories Limited生产的一些缬沙坦中发现了NDEA，这便是文章开头提到的辉瑞日本分公司召回药物的原料药生产企业。

02

2A类致癌物NDMA

回顾缬沙坦的数次风波，N-亚硝基二甲胺（NDMA）是一个绕不开的话题。

2017年10月27日，世界卫生组织和国际癌症研究机构将NDMA列入2A类致癌物清单中。所谓2A类致癌物，就是对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、温度高于65度的饮料、红肉等物质。此外，昼夜节律打乱的轮班工作也属于2A类致癌风险行为。

来源：国家食品药品监督管理总局网站

NDMA普遍存在于杀虫剂、农药、润滑油添加剂等，甚至在部分化妆品、洗发水中也有高剂量的该物质。长期接触会引起肝、肾损害。2013年震惊全国的复旦大学投毒案受害者所中毒即为NDMA。

来源：CCTV《焦点访谈》

欧洲药品管理局将缬沙坦中NDMA的可接受限度指标暂定为0.3ppm。2018年7月29日国家药监局发布信息，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1ug，相当于欧洲药品管理局暂定参考限定值0.3ppm。

有了限定值，并不代表能够根据企业的公告判定药品是否安全。NDMA剂量检测方面往往暗藏玄机。

据了解，药品检测，有两个重要概念，一是检测限，二是定量限。只有检测成分在检测限之上，才能被分析机器检测出来，因为分析机器也有精密度的限制。如果在检测限之下，则无法检测出来。如果成分含量在检测限和定量限之间，这个成分可以被检测出来，但是不能量化。只有这个成分含量大于定量限，才能被量化，给出具体数值。

因此，有企业发布公告称“未检出”，仅指NDMA含量低于其检测限，在分析方法的检测限和定量限不清晰的情况下仍难做出判断。另外，有企业称“符合0.3ppm标准限度”，也并不一定是指产品中不含NDMA。

03

制造工艺导致致癌？

根据前述涉事企业的公告，NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质。原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。现行工艺经过相关国家药品监管部门批准。

欧洲药品管理局2018年7月5日发布的公告中，同样提到了NDMA产生的原因，公告称，此次NDMA的出现可能与缬沙坦制造方式的变化有关。

二者的解释都指向了制造工艺。值得注意的是，目前所有被指致癌的缬沙坦都是仿制药，而非原研药。国家食品药品监督管理总局曾对专利药、原研药和仿制药做出了定义：

专利药，即在全球最先提出申请，并获得专利保护的药品，一般有20年的保护期，其他企业不得仿制。

原研药，即过了专利期的、由原生产商生产的药品。

仿制药，即专利药过了保护期，其他企业均可仿制的药品。

对于原研药和仿制药的区别，首都医科大学附属北京安贞医院教授张茁曾公开表示：“原研药和仿制药本质上存在很大差异，包装和颗粒形态是次要的，重要的是整个药品从研发到生产的主要工艺，这是药的核心。” 北京大学第一医院教授郭晓蕙也指出，部分原研药确有独特的工艺和制剂，工艺和制剂配方通常是保密的，而仿制药只能模仿化学结构，但制剂和工艺不能很好地模仿，可能功效会有不同。

缬沙坦1996年7月上市，由瑞士诺华公司销售，商品名代文，2012年9月专利到期。美国境内，缬沙坦氢氯噻嗪片的主要生产厂商有Aurobindo、Mylan、Lupin等；国内的制药企业的仿制之路随即开始，如海南皇隆的易达乐、海南澳美华制药的怡方、乐普药业的星复康等。目前国内共有48种缬沙坦类药物。

来源：国家药品监督管理局

据米内数据显示，2017年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端缬沙坦氢氯噻嗪销售额突破7亿元，其中，片剂占比超过95%。在TOP20品牌中，原研药企业诺华占54.99%的市场份额。

2017年中国公立医疗机构终端缬沙坦氢氯噻嗪TOP20品牌格局

来源：米内网

04

缬沙坦类药物能否继续使用？

缬沙坦类药物主要用于治疗高血压患者，以减少心脏病和中风等并发症的发生频率，另外，它也被用于患有心脏衰竭或近期有心脏病发作的患者。

来源：中华人民共和国药典2015年版二部

根据中华人民共和国药典2015年版二部，缬沙坦本品为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。制剂有缬沙坦片和缬沙坦胶囊。

田颖向记者表示，缬沙坦在临床上效果很好，替代品主要是其他沙坦类药物，如替米沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦等。

“目前，诺华的缬沙坦尚未有致癌的争论。”北京朝阳医院心内科副主任田颖告诉21新健康。据悉，诺华制药原研的缬沙坦自1996年首次上市以来，国内外的各项长期监测数据和临床研究均证实其具有良好的安全性，没有致癌的相关不良反应报道。

据药素网数据，全球“沙坦类”药物市场品种总份额比例，已经占到了抗高血压药品整体的 30% 以上，由下图可以看出，缬沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦位居前三位，占整个沙坦类药物份额的 59.56%。

图片来源：药素网

其中，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和奥美沙坦共占据沙坦类药物近81%的市场份额。

在沙坦类药物发生了一系列“丑闻”事件后，不少患者开始对能否继续使用沙坦类药物产生了疑问。

根据欧洲药品管理局之前的评估，每天服用最高剂量（320 mg）的受影响的缬沙坦药物的成年患者的患病率为1/5,000，欧洲药品管理局将之认定为低风险。

丹麦的一项研究在一定程度上支持了这一结论，该研究追踪了过去6年内从浙江华海服用含有缬沙坦的药物的患者，结果表明，通过缬沙坦产品实现的NDMA暴露水平并未导致短期癌症风险明显增加。不过，该研究也同时承认，不排除长期影响和患单癌症的风险。

对于前述问题，美国食品药品监督管理局也给出了答复，由于杂质的风险通常非常小，患者应该继续服用药物，除此之外，欧洲药品管理局曾在公告中多次指出，“除非医生或药剂师告知您这样做，否则不应该停止服用缬沙坦。”

上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科主任医师、博士生导师陈楠教授在接受公开采访时曾提醒患者：“像缬沙坦这类药物，在高血压治疗中，需要一个稳定的剂量、稳定的血药浓度，不能轻易停药、换药。如果在治疗过程中突然停药，就可能会出现血压波动或升高、可能会造成心脑血管事件的发生等情况。其次，如果把目前的缬沙坦换成其他类别的降压药，它跟缬沙坦在作用机制上有所不同的，调换以后可能需要较长时间进行调整，才能达到稳定的血药浓度，因此对于停药或者换药均需谨慎考虑，建议前往医院咨询医生，遵医嘱。”