▎医药观澜/报道在中国近年来风起云涌的创新药大潮中，有些公司通过fast follow全球的热门靶点来开发新药项目，有些通过license in的方式获得first-in-class/best-in-class的候选药物，可谓各显神通。在众多创新药研发公司中，有这么一家公司，从早年研发、生产和销售疫苗，到如今开发出自有免疫调节技术平台并建立原创免疫疗法产品管线，以十几年的坚持，走出了一条专属于自己的创新药开发之路。它便是依生生物。 依生生物成立于2002年，其创始人兼董事长为张译先生，公司成立早期主要致力于开发疫苗产品。2010年之后，中国医药创新生态逐步改善，曾经产品线略显单一的依生生物将如何迎接新一轮的创新发展，成为这家公司需要思考和回答的一道战略性题目。可喜的是，依生生物没有固步不前，也没有人云亦云地跟随他人脚步，而是牢牢把握自身优势，探索出了属于自己的创新路径。 2010年，依生生物迎来了邵辉博士的加盟,时任公司的首席财务官（CFO）并负责公司的国际商务战略布局。邵辉博士在国外拥有20多年生物制药研发、投资和商业运营经验，在罗氏制药和美国华尔街有多年历练，他的加盟为依生生物的创新发展增加了强大助力。现任依生生物总裁兼CEO的邵辉博士近日在接受药明康德传媒专访时说：“每家公司的发展史都不一样，每家生物制药公司拥有自己独特的基因。依生生物独特的一面在于，作为一家研发疫苗的公司，在免疫学领域耕耘多年，对这一领域有着丰厚的积累和深刻的认识。正是基于此，我们开发出了自己的核心技术平台——免疫调节技术平台，并进行产品管线的开拓，包括预防性疫苗、治疗性疫苗以及治疗性免疫类新药。” 邵辉博士拥有20多年生物制药研发、金融投资和商业运营经验，他曾经在美国罗氏制药公司担任主任科学家，也曾在美国纽约华尔街的Mehta Partners 和 Kamunting Street Capital担任生物技术分析师和投资经理，近距离经历了美国和欧洲生物制药公司的商务发展和资本市场上的风风雨雨。邵辉博士毕业于中国科学技术大学，在美国加利福尼亚大学获得生物化学博士学位，也获得了纽约大学的MBA，美国特许金融分析师（CFA）和注册会计师（AICPA）。邵辉博士现任依生生物总裁兼首席执行官。 多年坚持，依生生物在生物免疫疗法领域取得了不错的技术突破，产品开发进展也比较顺利。据悉，公司已经有三项新药研究获得国家重大新药创制科技重大专项的支持。尤其在免疫抗癌药物开发领域，公司正在全面加速，以期成为新一代生物免疫疗法的领军者和开拓者。目前，公司的原创新药Yivyka（依维卡）是一款具有免疫调节功能的生物大分子药物，拥有独特的抗肿瘤机制。目前该款新药已获得两项美国FDA授予的孤儿药认定，分别用于治疗肝癌和胰腺癌，这也是该公司在肿瘤免疫治疗领域的重要突破。 任何一家创业公司的发展轨迹，都见证着创始人和管理者的核心理念。在邵辉博士眼中，依生生物能够取得今天的发展和成绩，与董事长张译先生坚韧不拔的精神和卓越的战略眼光息息相关。“他有着中国企业家独具的坚韧不拔的精神，这是值得很多人学习的品质，也让我一直倍受鼓舞。这些年，整个生物医药研发的发展极快，热门靶点一波又一波。我们能够按照自己对免疫学领域的理解和发展策略，坚持在这一领域进行研发投入，这个过程相当不容易。“邵辉博士说。值得一提的是，早在2009年依生生物就在美国建立了研发中心，这样的举措在10年前的中国医药领域并不多见。 如今，国内越来越多的生物医药公司开始布局first-in-class和best-in-class的新药开发，期待属于自己的重磅新药的诞生。依生生物也奋斗在这条路上。“免疫肿瘤领域的发展变化日新月异。开发first-in-class可能需要在未知的领域勇敢探索，而best-in-class新药的开发则要对某一领域有一定的基础和深厚积累，了解所有产品的优劣势后，并有所体会和总结后，才有可能做出更好的产品”邵辉博士表示。据邵辉博士介绍，依生生物另一款治疗性皮卡狂犬病疫苗就是在这样的背景下研发出来的。作为一款全球首创的治疗性疫苗，这款疫苗因其安全高效、稳定的保护效果及简便的免疫程序获得世界卫生组织的认同与推广，也获得美国FDA授予的在狂犬病病毒暴露后抵御病毒感染方面的孤儿药资质。 对于已经到来的2019，邵辉博士充满期待。他说：“2019年将是特别重要的一年，公司预计在抗癌和抗病毒领域，将有多个创新型产品迈入新的临床开发阶段，在中国，美国，东南亚等国家开展临床工作。预计2021-2023年，公司将有多个生物制品在多个国家上市，为公司的国际化经营迈出坚实步伐。“ 以下为访谈实录： 药明康德：我们看到，目前依生生物的研发管线覆盖肝病、肿瘤等多个疾病领域？请问公司的产品开发策略是什么？ 邵辉博士：依生生物是一家专注于研发和商业化创新型大分子免疫生物制剂的制药公司，公司的业务范围包括中国、美国、新加坡和部分东南亚国家，员工640人。目前，公司已经建立起完整的针对新型生物大分子产品的早期研究，临床开发，大规模生产和市场销售的商业化体系。依生生物的研发管线超过十多个创新产品，包括进入国际多中心临床3期的产品，我们的产品线覆盖肿瘤，狂犬病，乙肝，流感，带状疱疹，埃博拉病毒等多个领域，专注于肿瘤免疫治疗和病毒类感染的免疫新药开发。 我们的产品研发策略专注于做“first-in-class”和“best-in-class”的大分子免疫类药物，兼顾预防和治疗两方面的产品需求。公司自创立以来，一直坚持在自己熟悉的免疫类产品领域耕耘，取得了不错的技术突破，产品开发进展也比较顺利。目前，我们有100多位研发人员，以及近20家全球范围的研发合作机构。我们的技术突破给我们带来了新的免疫类制品的生物靶标和开发思维，随之而来的是一系列的新产品进入研发管线。自2013年以来，我们在这一技术领域三次获得国家重大新药创制项目的立项支持，国家的支持范围包括技术平台的基础研究以及在海外开展的国际多中心的3期临床。我们的核心技术尤其在免疫抗癌领域和抗病毒感染领域具有广阔的应用前景，专利保护也覆盖30多个主要的药品使用国家和地区。 药明康德：目前全球领域生物免疫疗法的研发非常火热。请问，您如何看待公司正在开发产品Yivyka的独特优势？ 邵辉博士：大家都知道，免疫抗癌治疗的核心在于如何激活人的免疫系统，从而达到控制肿瘤发展的目标。Yivyka不同于其他已批准的小分子靶向药和PD-1/PD-L1等单抗类免疫检查点抑制剂，而是有着独特的抗肿瘤机制。Yivyka是一款多通路激动剂，具有促进Th-1型免疫应答、诱导树突细胞（DC）、B细胞和自然杀伤细胞（NK）的活化和增殖、调节肿瘤相关巨噬细胞由M2型向M1型极化以及下调调节性T细胞等功能，实现在打破免疫抑制状态的同时，提升免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能。 而且，这款药在动物模型实验中表现出两方面的独特效果。一是注射该药后，可大幅度提升肿瘤微环境中的PD-L1的表达。低剂量的依维卡和PD-1抗体联合使用时，可明显提升PD-1单抗的抑制肿瘤的效果，显示出抗癌的协同效应。在联合疗法的研发趋势下，这一发现有望提升当前PD-1单抗类药物的临床治疗效果。 另一个有意义的发现在于，该药在治疗过程中，不仅被直接注射的肿瘤会缩小，且周边肿瘤也会受到抑制并缩小。这意味着这款药表现出了远端治疗效应(abscopal effect)。这也是肿瘤领域比较热的研发方向。这一发现为其在临床上更有效地治疗多种肿瘤类别提供了重要依据。 我们计划于2019年将在美国开展这款药的临床研究。Yivyka能够获得FDA的两项孤儿药认定，是其治疗潜力的证明。同时，我们在中国的申报也在加快，预期将于今年第2季度获批临床。中国是全球领域的肝癌高发地区，患者人群数量众多，存在较大的临床需求。 药明康德：您认为目前创新药产品开发的最大挑战是什么？当前提升新药研发效率的关键是什么？ 邵辉博士：生物制药行业的市场机遇是全球性的，其研发标准，生产标准，管理标准也应该是全球性的。目前我们公司和整个行业面临的最大挑战是对一流人才的需求。就像近年来很多国内药企在美国纷纷设立研发分部，依生生物早在2009年就在美国设立了研发中心，来吸纳当地的优秀人才。另外，从实验室的设计和标准，到GMP标准的中试设施都严格按照大分子生物制品的要求，目前公司在新加坡工业园区的生产车间也进入设计阶段，我们也将同样面临着吸纳一流的GMP管理经验的专业人士这样的挑战。 我们很高兴看到美国FDA和中国国家药监局对新药开发秉持着越来越开放的态度，这也是投资中国生物制药行业的重大利好。随着越来越多分子水平的个体化生物诊断和药效评价的技术突破，新药开发也拥有了更有效的早期发现和风险评估手段。对于依生生物来说，考虑到免疫类生物制品的生物作用机理，我们在临床前和临床实验上开展了大量在细胞和分子水平上的研究，大大提升了新药研发效率，降低后期临床开发的成本和风险，以保证创新药物快速上市。 药明康德：合作伙伴关系在推动创新方面有多重要，在依生生物这一点是如何体现的？ 邵辉博士：生物药的研发涉及到很多具体的技术专业，从分子作用机理，细胞通路，药效评估，动物和人体的毒理和安全评估，GMP的生产合规，同时研发技术平台的发展也是日新月异，现在全球还没有任何一家制药公司可以独立完成所有的新药开发工作，大家都处在一个崭新的，充满技术突破的生态圈。 这些年，依生生物一直在和很多研发机构进行合作，包括法国巴斯德研究所、美国国家疾中心（US CDC）、美国国立健康研究所（US NIH）、美国Scripps Research Institute、美国陆军传染病研究所（USAMRIID）、中国疾控中心、中国国家药监局中国食品药品检定研究院、新加坡国防科技研究研究院、中国科学院、澳大利亚 QIMR、中国军事医学科学院等多家研究机构，以及药明康德这样的国际化公司。我们在免疫学领域取得的突破，离不开公司与这些机构之间的精诚合作，是这些研发人员共同的技术结晶。 药明康德：实际上，大家最关注的一个目标是药物可及，让老百姓用得上，用得起好药新药。这方面依生生物的努力可以和大家分享下吗？ 邵辉博士：未满足的医疗需求（Unmet Medical Need）一直是生物制药行业存在和发展的源动力！依生生物的产品开发也是本着“治病救人”的神圣使命来进行布局的。例如媒体上时而报道，患者在疫苗接种后起效不及时，错过预防保护的黄金窗口期，有些患者因狂犬病病毒感染死亡的悲剧。我们这些年来一直致力于开发新一代皮卡狂犬病疫苗，该项目获得国家重大新药创制项目的支持，已经进入临床三期的开发阶段，我们希望这个产品可以在一周内完成3针注射的免疫规程，快速形成抗体保护，为患者赢得宝贵的保护窗口期，改变现有的一个月5针注射的免疫规程，同时大大提升患者的治疗依从性，降低临床机构的门诊负担。 此外，我们正在开发的新一代乙肝疫苗已经进入临床研究阶段，这款疫苗可以提前形成中和抗体的免疫保护，目标是将现有的3针注射/180天的免疫规程缩短为2针/30天的新规程，同时提供更持久的免疫保护。总之，依生生物产品管线中的产品不仅作用机理清晰，且均是针对国家重大疾病领域。我们希望用我们的创新产品和技术为中国乃至全球的重大疾病治疗和预防提供解决方案，造福更多的患者。 药明康德：您预计，未来五年药物研发最大的突破将是什么？最激动人心的成就可能来自哪里？ 邵辉博士：人类对生命的认识和新药的探索从未停止！我个人认为，未来五年，免疫治疗领域将会有很多突破。回顾历史，随着对免疫系统的了解，人类发明了疫苗，从地球上消灭了很多病毒类疾病，大大提升了人类寿命；近30年来，通过抑制免疫系统的活跃，人类开发出了像Enbrel和Humira这样的治疗自体免疫类疾病的重磅药； 近十年来，科学家又通过激活有缺陷的免疫系统，开发出一系列的免疫抗癌新药。我认为，免疫系统靶标仍然是开发新药的巨大宝藏，以生物大分子和免疫细胞为主体的免疫药物潜力巨大，相信这一领域会继续带来激动人心的成果。 同时，目前医药行业最需要来共同突破的疾病领域是中枢神经系统（CNS）疾病，目前CNS类药物较为匮乏，现有药物疗效和安全性不理想，这一领域的新药开发迫在眉睫。而CNS新药开发面临巨大挑战，以阿兹海默病为例，业内屡屡传出临床试验失败的消息，成功率极低。这也是需要共同攻克的难题。此外，全球尤其是中国人口老龄化加快，CNS、抗衰老及慢病等领域均存在巨大需求，这些治疗领域需要人类共同的努力。 药明康德：最后，能否分享下您的创新药研发历程中，有哪些比较重要的体会或经验？ 邵辉博士：新药研发一直是大家关注的高科技行业，也是一场站在众多科学家肩膀之上的接力赛。我在读书期间就对生命科学有着极大的兴趣，在美国加大圣地亚哥完成博士教育后，于90年代加入了罗氏制药在美国的研发中心，从事新药的分子设计研究。这期间我有机会经历并学习了新药研发的系统流程和特点。科学需要传承，更需要创新和突破。我记得彼时我们研究的很多药物分子，是来自于50年代罗氏一些前辈科学家们合成的药品，而当时被称为理性药物设计（Rational Drug Design）的研究策略，在20年后的今天已经被赋予了人工智能（AI）的元素。我在美国华尔街多年的投资工作经历让我近距离与300多家美国和欧洲的生物制药公司的CEO/CFO/CSO/CMO管理高层进行沟通，亲眼目睹他们公司的商业布局，临床开发以及资本市场的运作，他们的成功与挫折让我对生物医药行业的发展、变迁和危机处理有了更深刻的认知。 依生生物这10年来独立开发的免疫调节技术的历程给了我更多深刻的体会，在新药研发过程中，常常会经历扑朔迷离的状态，甚至是失败和挫折，一定要保持定力，坚韧不拔的毅力，才能守得云开见月明；坚持自己的方向，不人云亦云，最终才能有机会取得突破，取得创新的果实。 |
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