2018年血脂研究热点回顾

　　上世纪70年代以来，根据大量的流行病学资料、动物模型研究、家族性高胆固醇血症家系研究，血脂尤其是胆固醇水平与动脉粥样硬化性疾病发生、发展的密切关系已得到反复证实。此后对于血脂治疗一直是心血管疾病治疗领域的热门话题。1987年洛伐他汀上市，开启了降脂治疗的他汀时代，早期的4S、LIPID、CARE研究等已经明确了他汀的降脂效果及其在心血管疾病防治中的重要价值，此后REVERSAL、PROVE－IT、TNT等研究证实了高强度他汀比中等强度他汀治疗临床获益更大，对于胆固醇“再低一点，更好一点”的理念日益深入人心。近年来随着依折麦布、PCSK9抑制剂等新型降脂药物的上市及IMPROVE－IT、FOURIER等研究的完成，降脂治疗已进入他汀+的时代。2018年对于血脂研究无疑是十分重要的一年，年初ACC年会上公布了ODEYSY Outcomes研究的结果，年末的AHA年会上2018年胆固醇管理指南及多个调脂治疗的大型临床研究结果相继公布。在此将2018年血脂研究领域中的热点做一简单的总结。

1.联合降脂治疗

　　他汀无疑是目前降低胆固醇效果、心血管保护作用最确切，循证证据最多的降脂药物，是目前ASCVD治疗中的基石，其地位没有任何药物可以撼动。但他汀类药物的局限性在于从起始剂量加大到最大剂量，LDL－C水平仅比起始剂量额外降低15－18％。而他汀+非他汀类降脂药（依折麦布、PCSK9抑制剂）可进一步降低LDL－C幅度24－60％，副作用未明显增加，耐受性较好。

  现有的临床证据提示他汀的心血管保护作用均来自于降低LDL－C水平，尚无证据证实他汀存在降脂外的其他心血管保护作用。那么他汀+依折麦布/PCSK9抑制剂是否可以进一步降低患者心血管事件的发生呢？IMROVE－IT研究第一个证实了在ACS患者中，常规他汀剂量的基础上，加用依折麦布能进一步降低LDL－C水平，同时减少心血管事件，如心血管死亡、非致死性心梗、缺血性卒中等的发生。此外，在更低LDL－C水平中（1.4－1.8mmo/l），LDL－C的降幅与心血管保护作用的相关性依然存在。而相比于常规他汀剂量，加用依折麦布并不增加转氨酶升高、横纹肌溶解等风险。

  FOURIER研究是首个评价他汀联合PCSK9抑制剂对ASCVD患者心血管事件影响的RCT研究。其研究结果发表于2017年新英格兰医学杂志。该研究共纳入27564名接受最大耐受剂量他汀后LDL－C仍大于70mg/dl的ASCVD患者，随机分为PCSK9抑制剂组（evolocumab）和安慰剂组，随访2年后发现，PCSK9抑制剂组LDL－C水平由92mg/dl降低至30mg/dl，其主要心血管事件较对照组降低了15％。

  2018年ACC年会公布的ODYSSEY OUTCOMES研究是一项国际多中心、随机双盲临床研究，共纳入超过18924名患者，研究在过去12个月中发生ACS的患者患者中接受最大耐受剂量的他汀治疗后，LDL－C仍大于70mg/dl，比较PCSK9抑制剂（alirocumab）于安慰剂相比对冠心病死亡、非致死性心梗缺血性脑卒中、不稳定性心绞痛等心血管事件的影响。经过2.8年的随访，他汀+PCSK9抑制剂组，LDL－C水平降低50％，相比于他汀+安慰剂组，其主要心血管事件发生率降低15％，全因死亡风险降低15％。

  基于上述临床研究的结果，2018年11月发布的AHA胆固醇管理指南对联合降脂治疗也作了一定推荐。该指南指出，对于高危的ASCVD患者中已接受了最大耐受剂量他汀药物治疗，而LDL－C仍未能达标（高于70mg/dl）者推荐在他汀基础上联合依折麦布，若LDL－C水平仍未能达标，可再联合PCSK9抑制剂。需要指出的是目前指南推荐优先选择依折麦布联合他汀治疗，主要是出于卫生经济学因素考虑，尚没有临床研究证实他汀+依折麦布降脂及心血管保护作用要优于他汀+PCSK9抑制剂。

2.Omega－3脂肪酸

　　Omega－3系列多不饱和脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）为人体的必需脂肪酸，是人体自身不能合成，但又不可缺少的重要营养物质。既往大量研究表明omega－3脂肪酸具有改善高三酰甘油血症、炎症反应、血小板聚集、心律失常和动脉粥样硬化的作用。GISSI‐Prevenzione研究发现在急性心梗患者中补充Omega－3脂肪酸，可显著降低患者心血管死亡、心源性猝死等主要终点事件的发生。在GISSI－HF研究中也得到了相似的结果。在JELIS研究中，对于总胆固醇>6.5mmol/l且在服用他汀类药物的患者每日补充1800mg EPA，经5年随访发现，可降低患者LDL－C水平25％，减少主要心血管事件19％。但在另一些临床研究，如Alpha Omega、OMEGA、PREDIMED等研究发现，在心梗或心血管疾病高危患者中补充omega－3脂肪酸，并不能发挥有效的心血管保护作用。

  2018年在ESC年会上公布的ASCEND研究是有史以来规模最大和持续时间最长的omega－3脂肪酸补充剂研究。该研究将15,480名无CVD病史的糖尿病患者（平均年龄63岁; 63％男性）进行随机分组，分别给予100 mg/d阿司匹林或安慰剂，以及1 g/d omega－3脂肪酸或安慰剂（橄榄油）。平均随访7.4年。这项研究证实了omega－3脂肪酸补充剂对严重血管事件的主要终点及全因死亡率均没有影响。

  但在2018年AHA年会公布的REDUCE－IT研究，入选了8179名患者（包括心血管病患者及存在心血管病高危因素患者）已经服用他汀且甘油三酯升高。患者随机被分到EPA组（每日4g EPA）或安慰剂组，平均随访4.9年后发现结果令人振奋。EPA能使不良心血管事件绝对风险降低4.4％，使心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中等硬终点事件绝对风险降低3.6％。

3.PCI围手术期负荷他汀治疗

　　PCI围手术期给予负荷剂量他汀是否能够带来进一步获益，是目前研究的热点。既往ARMYDA－ACS系列研究获得阳性结果，但随后一些小样本研究结果却与之相反。尤其是在我国，几个临床研究都得出阴性的结果。如ALPACS、ISCAP研究等，发现在非ST段抬高性心梗及稳定性心绞痛接受PCI治疗的患者中，强化他汀治疗组主要心血管事件发生率并未发生明显降低。

  2018年ACC年会上公布的SECURE研究目的是在拟行PCI的ACS患者中，评价围术期负荷剂量阿托伐他汀治疗对临床结果的影响。研究共纳入4191例ACS患者，随机分入阿托伐他汀负荷剂量组或安慰剂组。负荷组患者在冠状动脉造影之前和24小时之后各给予阿托伐他汀80 mg，安慰剂组患者在这两个时间点服用安慰剂，以后两组患者均每日服用阿托伐他汀40 mg。冠状动脉造影之后，2710例患者（64.7％）接受PCI，333例（8％）进行冠状动脉搭桥手术，1144例（27.3％）接受单纯药物治疗。试验结果显示，围术期负荷剂量阿托伐他汀不能显著降低30天内主要心血管病终点事件。但亚组分析显示在2710例接受PCI治疗的患者中，负荷组和安慰剂组分别有81例（6.0％）和112例（8.2％）患者发生主要终点事件，负荷组相对危险比为0.72（95％可信区间为0.54－0.96, p=0.02）。该研究结果提示：PCI围术期负荷剂量阿托伐他汀能降低实施PCI治疗的ACS患者的30天终点事件。该研究一经发表，在国内外相关学者中引起热议，部分专家认为SECURE研究是对ARMYDA－ACS研究的再次确认，进一步肯定了ACS围术期大剂量使用他汀这一治疗措施。但也有专家持不同看法，认为不能盲目扩大亚组分析的结果，毕竟亚组分析不能替代总体研究结果。

4.2018年AHA胆固醇管理指南浅析

　　11月10日，在AHA年会上发布了新版胆固醇管理指南，该指南是在2013年版本基础上的更新。在此将新指南中的部分亮点作简要介绍：

  1>强调了健康的生活方式是胆固醇管理的基石，对于所有人，健康的生活方式应贯穿其整个生命周期；

  2>强调个体化调脂治疗，在使用“风险计算器“预测患者10年CVD风险的基础上，鼓励临床医生与患者讨论“风险增强因素”，如：家族史、慢性炎症、慢性肾病、过早绝经等，从而决定患者的降脂目标及实现该目标的路径；

  3>如前所述，2013年指南发布后非他汀类的调脂药物（依折麦布、PCSK9抑制剂）有效性及安全性已得到多个大型RCT研究的支持，但前述研究仅针对高危ASCVD患者，且已接受他汀治疗。因此，毫无疑问，他汀目前仍然是ASCVD患者二级预防及具有ASCVD高风险者一级预防的基础药物。但新指南也肯定了联合调脂的作用，明确了非他汀类降脂药物在高危ASCVD患者二级预防中的地位；

  4>在降胆固醇治疗目标方面，新指南沿用2013年版本的标准，对于ASCVD患者仍旧将LDL－C降低幅度>50％作为降脂治疗的目标。新指南指出，对于极高危ASCVD患者，若接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL－C水平仍高于70mg/dl，可考虑启动联合降脂治疗。

  因篇幅有限，对新指南的介绍难免挂一漏万。更多2018年美国血脂管理指南的精彩内容，可见后续相关文章。