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点评丨周圣涛（四川大学华西第二医院） 责编丨迦溆 卵巢恶性肿瘤是临床最常见的妇科恶性肿瘤之一，其死亡率居女性生殖道恶性肿瘤之首【1】。全球每年新增病例约20万，并有11.5万卵巢癌患者死亡。卵巢癌高死亡率主要原因在于该病在确诊时约70％的患者已为晚期，而晚期卵巢癌的五年生存率则长期徘徊在30％左右。与其他多种类型的癌不同，卵巢癌的主要转移途径是腹腔转移。由于在腹腔的广泛种植和转移常常引起严重腹水和肠梗阻，所以卵巢癌的腹腔转移是直接引起患者死亡的主要原因【1】。高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer，HGSOC）在所有卵巢恶性肿瘤中恶性程度高，易发生腹腔转移并产生大量腹水。然而目前高级别浆液性卵巢癌高转移潜能的分子机制尚未完全阐明。 实体瘤肿瘤微环境中，肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）含量较多，具有显著的异质性及可塑性，在促进肿瘤增殖、转移、新生血管形成、代谢及免疫微环境调控中发挥重要作用，但肿瘤相关成纤维细胞在卵巢癌发生发展中的重要功能及分子机制迄今仍然不明。 近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授团队在Journal of Experimental Medicine（JEM）杂志在线发表了题为Heterotypic CAF-tumor spheroids promote early peritoneal metastasis of ovarian cancer的研究论文，阐明了卵巢癌腹水微环境中CAF-tumor异源性球体介导卵巢癌腹腔转移的分子机制，对于认识卵巢癌腹腔转移的机制和干预提供了重要的实验依据。 该研究通过转录组测序发现高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）腹水肿瘤细胞高表达integrin α5（ITGA5），且这部分肿瘤细胞更易与成纤维细胞形成细胞球（spheroids）并组成卵巢癌转移单元（metastatic units，MUs）。这些卵巢癌转移单元具有更强的转移潜能并参与卵巢癌的早期腹膜转移。此外，卵巢癌转移单元中的成纤维细胞在最终成为新转移灶的肿瘤基质前，能够促进腹水肿瘤细胞的存活并指引它们发生腹膜浸润。不仅如此，肿瘤相关成纤维细胞还能够募集高表达ITGA5的腹水肿瘤细胞并一同形成卵巢癌转移单元，通过分泌EGF维持腹水肿瘤细胞的ITGA5表达。相反，低级别浆液性卵巢癌（Low-grade serous ovarian cancer，HGSOC）缺乏肿瘤纤维细胞及卵巢癌转移单元。 值得一提的是，上述工作发表后，Journal of Experimental Medicine杂志同期还配发了美国芝加哥大学病理系Hans Schreiber教授的题为Fibroblasts: Dangerous travel Companions的评论，高度评价了该工作。 评论指出，该工作“为突变新抗原的研究提供了重要的方向：未来的研究将聚焦于那些高表达的新抗原研究，这些新抗原不仅为肿瘤细胞，也为肿瘤间质提供了肿瘤特异性的有效靶点”（The research by Gao et al. (2019) is an important guide to focus on those mutant neoantigens that are highly expressed to become effective cancer-specific targets, not only for the cancer cell but also for the tumor stroma）。 总的来说，该研究系统揭示了卵巢肿瘤细胞与肿瘤相关成纤维细胞相互作用在卵巢癌转移中的重要作用，完善了我们对肿瘤微环境生物学功能的认识；发现了一种特殊的基于腹水肿瘤细胞与成纤维细胞相互作用的卵巢癌转移单元，这一生物学结构的发现对阐明高级别浆液性卵巢癌腹腔转移的分子机制以及针对这一结构设计新型卵巢癌临床诊疗策略具有重要的临床意义。 原文链接： http://jem./content/early/2019/02/01/jem.20180765.abstract 专家点评 周圣涛（四川大学华西第二医院，教授，国家“优青”，主要研究方向为妇科恶性肿瘤发生发展分子机制） 高级别浆液性卵巢癌（High-grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC）是女性首位致死性的恶性肿瘤。与体内其它肿瘤不同，一经发现，绝大多数患者已发生广泛腹腔转移，后者往往成为卵巢癌的直接致死原因，但其腹腔转移的始动因素和发生机制尚不清楚。腹腔转移是卵巢癌最主要的转移方式，而腹水是卵巢癌的主要临床特征。腹水中的肿瘤细胞、间质细胞以及丰富的细胞因子，加上腹水的流体动力学压力造就了卵巢癌腹腔内独有的复杂微环境。 高庆蕾教授团队发现临床高级别卵巢癌患者的腹水肿瘤细胞（Ascites tumor cells, ATCs）并非孤立存在，而是位于外周，中心包绕了肿瘤相关成纤维细胞（Cancer Associated Fibroblasts，CAFs）形成了异源性球体的形式游走于腹水中，研究者把这种基本存在单元命名为MU。MU更易粘附与纤维素和腹膜表面，因而体外更具侵袭性，体内也较原发灶和转移灶更易成瘤。相比于另一种预后较好、不易腹腔转移的低级别浆液性卵巢癌（Low-grade Serous Ovarian Cancer，LGSOC）而言，二者的差别在于腹水中CAFs的比例。HGSOC患者腹水细胞中CAFs比例高，易形成较大的异源性球体，更容易发生腹腔转移，而LGSOC患者腹水中CAFs比例低，只能形成小的球体或者不形成球体，因而不易发生腹腔转移。在此基础上，研究者对MU进行了进一步解析，揭示MU内存在EGF/ integrin α5正反馈环路。MU内微环境中CAFs与ATCs的相互作用，促使EGF/ integrin α5正反馈环路的持续激活，级联放大上调了超过700个基因和多条信号通路的参与，为肿瘤细胞的存活提供了必要的生存、能源及粘附等信号，最终促进了卵巢癌的腹腔转移；而LGSOC由于缺乏MU，腹水细胞中上调的基因不足20个。 这一创新性科学发现从卵巢癌腹水独特宏观微环境入手，发现了微观微环境的基本组成单位MU内肿瘤细胞和基质细胞间存在恶性信号放大环路，对于认识卵巢癌腹腔转移的机制和干预提供了实验依据；而提出的这一转移微环境的新概念也进一步拓宽了卵巢癌转移的研究视野。 更重要的是，MU新概念的提出提示靶向MU个体化治疗有望阻止卵巢癌的腹腔转移。进一步把这一成果转化到临床，应用已成功用于临床白血病和胃肠道间质瘤的靶向药物伊马替尼，可靶向CAFs表面的血小板衍化生长因子受体（PDGFR）而杀伤CAFs，破坏MU，阻断EGF/ integrin α5环路而有效遏制卵巢癌腹腔转移。但只有在卵巢癌的早期给药才有效，研究找到了靶向药物伊马替尼既往治疗卵巢癌临床疗效不佳（临床试验进行至II期被迫终止）的原因是由于人群选择不当所致，提出了伊马替尼靶向MU个体化早期治疗卵巢癌的临床应用新策略。 参考文献： 1、Bowtell, D. D., Böhm, S., Ahmed, A. A., Aspuria, P. J., Bast Jr, R. C., Beral, V., ... & Brenton, J. D. (2015). Rethinking ovarian cancer II: reducing mortality from high-grade serous ovarian cancer. Nature reviews Cancer, 15(11), 668. 制版人：子阳 |
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