胰岛素——全球第一个上市的基因工程药物

#清风计划#糖尿病是因胰岛素分泌绝对或相对不足，引起的渐进性糖、脂肪、蛋白质、水和电解质代谢紊乱性疾病，严重威胁着人类健康。胰岛素是治疗糖尿病的有效药物之一，也是胰岛素依赖型糖尿病患者（1型糖尿病）的首选药物。

胰岛素是由胰岛B细胞分泌的一种多肽类激素，分子质量约为6000，由51个氨基酸残基组成，因为相对分子质量较大，在实验室很难进行化学合成，因此，半个多世纪以来，多由猪、羊、牛等动物胰脏中提取获得。一头牛或一头猪的胰脏只能生产30mg胰岛素，产量远远不能满足需要。此外，提取所得胰岛素常含有胰岛素聚合体、胰多肽、胰高糖素、胰岛素及其中间产物，是胰岛素制剂产生抗原性的主要原因。

1978年，基因泰克(Genentech)公司利用重组DNA技术成功地使大肠杆菌生产出胰岛素。通过基因工程技术，把编码胰岛素的基因导入到大肠杆菌中，造出能生产胰岛素的工程菌，从200L发酵液就可以得到10g胰岛素。基因工程胰岛素不但产量大大提高，还具有免疫原性显著降低、吸收速率加快、生物活性增强和注射部位脂肪萎缩发生率下降等优点。

1982年，美国礼来(Elililly)公司推出全球第一个基因重组药物“人胰岛素”，商品名为Humulin，用于治疗糖尿病。

天然形式的胰岛素在临床使用中存在作用时间短、进入血液慢、长期使用时产生抗性且稳定性差、无法长期保存及生产规模不能满足需求等。研究人员采用基因工程技术，对胰岛素分子进行突变，降低了夭然胰岛素的免疫原性、提高了工业生产效率和稳定性、改善了药代动力学特性，尽可能避免了天然内源性活性蛋白在成药性方面通常存在的缺陷，体现出较强的优势。全球第一个基因工程药物“人胰岛素”的上市，标志着基因重组技术的应用正式成为一个产业，揭开了生物药物商业化的序幕。

目前在我国上市的胰岛素类药物共有8种，分别是胰岛素、精蛋白生物合成人胰岛素、生物合成人胰岛素、赖脯胰岛素、精蛋白锌胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、精蛋白锌胰岛素(30R)、中性胰岛素。其中国产药品有87种，进口药品112种。

根据胰岛素药效，可分为超短效、短效、中效、长效和预混5大类：

超短效胰岛素

皮下注射后一般10~20分钟内起效，30~60分钟达峰，作用持续2~4小时。代表药物：速秀霖、优泌乐和诺和锐等。

短效胰岛素

皮下注射后约30分钟开始起效，1~3小时达到最大作用，作用持续6~8小时。代表药物：甘舒霖R、诺和灵R、优泌林R等。

中效胰岛素

皮下注射后约1.5小时起效，4~12小时达到最大作用，作用时间可持续18~24小时。 代表药物：诺和林Ｎ，优泌林N，甘舒霖N等。

长效胰岛素

吸收更慢，作用时间更长，几乎无明显的峰值，作用时间持续24小时以上。代表药物：来的时、长秀霖、诺和平等。

预混型胰岛素

预混胰岛素是将两种不同的胰岛素预先配置或抽取在一起制成的。皮下注射后约30分钟起效，最大作用时间在2~8小时，作用持续约24小时。代表药物：诺和灵30R、优泌林70/30，万邦林30R、甘舒霖30R等。

目前，注射胰岛素仍是最为普遍和有效的治疗方式，但胰岛素注射给患者及家人带来的不便也十分明显，并且，其容易导致患者低血糖和体重增加。因此，研发、推广依从性更强的口服胰岛素一直是医学界的难题。但是，截至今日，尚未真正有效的口服胰岛素上市。迫不得已，就连胰岛素巨头诺和诺德也在2016年10月宣布终止对口服胰岛素的研究。或许，“口服胰岛素在人类糖尿病治疗方面没有或几乎没有价值。”