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王颖颖 曹云 作者单位：201102 上海，复旦大学附属儿科医院新生儿科 通信作者，曹云，Email：yuncaochina@hotmail.com 【摘要】 新生儿急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生率高。围产期多种因素可引起新生儿AKI。新生儿AKI可导致慢性肾脏病等近期和远期不良预后。早期识别新生儿AKI并给予及时治疗，可显著改善患儿预后。但由于新生儿特殊的病理生理特点，成人和儿童AKI的诊断标准并不适用于新生儿，使得新生儿AKI的诊断困难，现有的诊断标准也不统一。近年来，新的肾损伤生物标记物不断发现，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子-1和白细胞介素-18等。这些生物标记物对新生儿AKI的早期识别、提高诊断效率及判断预后等具有重要价值，但尚需要进一步研究，评估其影响因素、参考范围及临床意义。 【关键词】 急性肾损伤；生物标记；发病率；婴儿，新生 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种临床综合征。AKI包括各种原因引起的肾功能短时间内快速下降，导致体内水、电解质、酸碱失衡，代谢废物堆积。AKI涵盖了从生物标记物轻微改变到肾功能严重损伤、需要肾脏替代治疗等广泛范畴。新生儿、尤其是在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）住院的新生儿中，AKI发生率很高。AKI可导致近期和远期不良预后，甚至导致慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）。早期识别新生儿AKI并给予及时治疗，可显著改善预后。但由于新生儿特殊的病理生理特点，成人及儿童的诊断标准并不适用于新生儿。目前对新生儿AKI的预防、诊断、治疗及预后评估等尚未达成共识。本文对相关研究的进展综述如下。 一、新生儿肾脏的病理生理特点 胎龄34~36周时，胎儿肾单位数量接近成人，出生后肾脏仍在继续发育成熟[1]。新生儿出生后，肾血管阻力降低，肾血流灌注显著增加，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）也逐渐升高。GFR在2岁左右达到成人水平[2-3]。新生儿出生时，血肌酐水平主要反映母体水平。新生儿胎龄及出生体重越小，生后同一日龄的血肌酐值越高；随日龄增加，血肌酐下降速度也越慢[4]。早产儿生后28 d内，GFR可有5倍的波动范围，为7.9~37.9 ml/（min·1.73m2）[5]。此外，新生儿出生时肾小管功能不成熟，而早产儿肾小管浓缩能力更差，对电解质和蛋白质的重吸收能力也较低。新生儿AKI常表现为“多尿性AKI”。 目前新生儿AKI的诊断主要依靠血肌酐及尿量。由于新生儿肾脏的病理生理特点，用于诊断新生儿AKI时，血肌酐的参考值和诊断标准仍未能统一。另外，新生儿肾小管不成熟，也使诊断成人AKI的尿量标准在新生儿中的应用受到限制。因此亟需探讨新生儿AKI的诊断标准。 二、新生儿AKI的诊断 以往新生儿AKI的诊断主要参考成人标准。2004年，急性透析质量改善（Acute Dialysis Quality Initiative，ADIQ）协作组首次提出肾功能损伤分类系统[6]。该系统以血肌酐和尿量为标准，按照肾功能损害的严重程度进行分级，即风险（Risk）、损伤（Injury）、衰竭（Failure）、丧失（Loss）和终末期肾脏病（End-stage renal disease），简称为RIFLE。该系统强调对轻度肾损伤的关注，因为即使轻度AKI也可明显增加病死率[7]。2005年，急性肾损伤网络（Acute Kidney Injury Network，AKIN）在RIFLE的基础上增加了对血肌酐浓度绝对值的评估，并将AKI分为3级[8]。2007年Akcan-Arikan等[9]提出改良的儿童急性肾损伤RIFLE定义，简称为pRIFLE。2012年，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）在AKIN定义的基础上重新定义了AKI的诊断，即48 h内血肌酐增高≥0.3 mg/dl（26.5 µmol/L）；或血肌酐增高至基础值的1.5倍以上，且已知或经推断发生在7 d之内；或持续6 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）[10]。但由于新生儿具有自身特点，这些标准可能不适用于新生儿。2012年Jetton和Askenazi[11]提出了更适用于新生儿的“新生儿改良的KDIGO标准”，将新生儿血肌酐的基础值定义为“评估前血肌酐的最低值”，将血肌酐≥2.5 mg/dl（221 µmol/L）定义为肾功能损害3级。该标准得到了肾脏病学及新生儿专家的认可，目前已在多个新生儿AKI研究中得到应用[12-16]。该标准对新生儿AKI诊断的敏感度高于RIFLE和pRIFLE，但在临床应用中仍存在一定问题。例如，正常新生儿生后最初几天内，血肌酐水平处于下降过程。当患儿血肌酐下降异常或不下降时，可能已经出现肾功能损害。此时，使用这种改良的KDIGO标准并不能做出准确判断，需要进行个体化分析。 目前参考pRIFLE的定义，以尿量诊断新生儿AKI，即分别以8 h内尿量＜0.5 ml/（kg·h）和24 h内尿量＜0.3 ml/（kg·h）作为AKI“风险”和“衰竭”的标准。由于新生儿AKI常为非少尿性，因此该界值是否合理，需要进一步评估。2013年Bezerra等[17]的研究纳入384例NICU新生儿，每3小时通过尿布称重记录尿量，分别按照尿量≥1.5、1.0~1.49、0.7~0.9和＜0.7 ml/（kg·h）分为4组，与pRIFLE的分级对应。结果显示，以尿量＜1.5 ml/（kg·h）为界值诊断新生儿AKI“风险”的曲线下面积高于尿量＜0.5 ml/（kg·h）（0.885与0.689）。因此，研究者认为，以尿量为标准诊断新生儿AKI时，应提高尿量的界值，即1.5 ml/（kg·h）。该研究结果也显示，尿量减少可以预测新生儿AKI的死亡风险。 新生儿生后体液量减少，出现“生理性体重下降”，可影响血肌酐水平。Askenazi等[18]的一项前瞻性研究纳入了122例早产儿，根据体重变化设定公式，校正血肌酐值。结果发现，用校正后的血肌酐值诊断新生儿AKI的发生率低于用直接测得的血肌酐值所诊断的AKI（18.8%与27.9%）。2种方法的一致率为86%（105/122），而17例“不一致”研究对象的临床结局与非AKI患儿无明显差异。该研究提示，校正后的血肌酐值可能有助于鉴别“假性”血肌酐升高（即体液量改变引起的血肌酐值变化），减少误诊。 此外，近年来有学者提出了“亚急性肾损伤（subacute kidney injury, s-AKI）”的概念。s-AKI通常指根据RIFLE定义，在损伤因素发生7~90 d达到AKI的标准。这一定义主要关注逐渐进展或积累发生的肾损伤。已有研究表明，s-AKI患者死亡及需要肾脏替代治疗等严重预后事件的发生率虽然低于AKI患者，但住院死亡率明显高于非AKI患者；而且s-AKI的严重程度（根据RIFLE标准）和住院死亡率呈线性相关[19-20]。因此提示，需要对新生儿s-AKI给予更多关注，以指导早期识别、寻找病因及早期干预，改善预后。 三、新生儿AKI的流行病学 目前不同研究报道中，新生儿AKI的发生率差异较大，为15%~39.8%[4,15,18,21-22]。造成这种差异的主要原因是不同研究使用的新生儿AKI诊断标准不同，研究对象不同（可能包括了极低出生体重、出生窒息、心脏手术和败血症等患儿）。虽然研究结果存在明显差异，但仍提示新生儿AKI发生率较高[23]。2014年Carmody等[15]在对极低出生体重儿的研究中，以改良KDIGO作为诊断标准，AKI发生率为39.8%，其中16.5%的新生儿发生2次或以上AKI。2016年Daga等[21]对极低出生体重儿的研究结果显示，分别采用AKIN及pRIFLE定义时，AKI的发生率分别为20.1%和22.6%。新生儿AKI可增加患儿并发症发生率及死亡率，并可延长住院时间和机械通气时间等[13-15,24-25]。 四、生物标记物在新生儿AKI中的应用 近年来发现了多个AKI生物标记物。这些生物标记物对早期发现AKI的作用已引起关注。这些标记物的敏感度高于血肌酐值。鉴于这些生物标记物常有特定的产生部位，因此检测这些生物标记物可获得有关AKI部位及病因的信息。同时，其中部分标记物有助于判断AKI的预后。 1.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）：NGAL是一种由中性粒细胞和肾近端小管上皮细胞产生的小分子蛋白质，具有刺激上皮细胞生长及保护上皮细胞的作用。发生缺血性或肾毒性AKI后，近端肾小管上皮细胞受损，NGAL浓度增加，并进入血液和尿液。这一改变在AKI发生后2 h即可出现，NGAL的浓度在AKI发生6~12 h达到高峰[26]，这对早期识别AKI有重要意义。有研究发现，在血肌酐未升高的患者中，NGAL升高可预测死亡和肾脏替代治疗等不良预后[27]。目前NGAL在新生儿中的研究较少。研究显示，血和尿NGAL水平升高对新生儿AKI有早期诊断价值[28]。在成人的研究发现，尿NGAL比血NGAL更有意义[29-30]，这对于血量较少的新生儿来说，可能更有意义。2016年Hanna等[31]的研究发现，NGAL和胱抑素C水平在AKI早产儿的尿液中明显升高，而表皮生长因子和尿调节素的水平明显降低，并且这些改变比血肌酐的变化至少提前24 h出现；NGAL和表皮生长因子用于诊断Ⅰ期新生儿AKI的曲线下面积分别为0.91和0.97，而诊断Ⅱ~Ⅲ期新生儿AKI的曲线下面积分别为0.92和0.86。Chen等[32]和Askenazi等[33]的研究都认为，尿NGAL与胎龄、出生体重和日龄均无明显相关。但也有研究发现，全身炎症反应、尿路感染和梗阻性肾病会影响尿NGAL浓度。在这些情况下测定血NGAL水平，对AKI可能更有意义[34-35]。血和尿NGAL在不同疾病和人群中的正常参考范围还有待进一步研究。目前有关新生儿AKI的研究都以单中心为主，病例数较少，加之采用的AKI诊断标准不一，因此NGAL对新生儿AKI早期诊断的临床指导价值尚待进一步评估。 2.胱抑素C：胱抑素C不受性别、种族、体重、肌肉量和营养状态等的影响。胱抑素C浓度在生后5 d内降低，随后维持稳定[36]。近年研究多认为，胱抑素C是评估肾小球滤过率的理想指标[37]。发生AKI时，血胱抑素C浓度改变早于血肌酐，胱抑素C的敏感度高于血肌酐。但是当合并蛋白尿时，胱抑素C的检测结果可能受到影响。这是因为白蛋白也在肾小管重吸收，在竞争作用下，胱抑素C在肾小管的重吸收会减少[38]。关于胱抑素C在药物诱导的肾损伤中的研究较多。有研究提示，对于新生儿，用胱抑素C评估药物清除率优于血肌酐，因此可用胱抑素C指导万古霉素等药物的剂量调整[39]。有学者认为，肝功能受损者的肌酐生成速率下降，血肌酐值不适于评估肾功能。此时可使用胱抑素C评估肾功能[39]。Abitbol等[3]认为，单用血胱抑素C，或胱抑素C联合血肌酐评估早产儿GFR的价值优于单用血肌酐值。 3.肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）：KIM-1是一种肾脏近端小管Ⅰ型细胞膜糖蛋白。正常人尿液中不存在KIM-1。在缺血再灌注或药物诱导的AKI发生后，KIM-1大量产生，即可在尿液及血清中检测到。研究表明，KIM-1在上皮细胞损伤后再生和吞噬死亡细胞过程中都有作用，还可能在AKI后的肾小管再生和肾损伤修复中起重要作用[40-41]。AKI发生24 h后，尿液中KIM-1浓度明显升高。有研究认为，KIM-1对新生儿AKI的早期识别及诊断价值并不理想，但对AKI新生儿的死亡有重要的预测价值[42]。 4.白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）：IL-18是干扰素-γ的诱导因子，是缺血性AKI中重要的炎症介质，也是近端肾小管损伤的标记物。动物实验发现，与其他原因所致AKI相比，缺血性和肾毒性药物所致AKI患者尿液IL-18浓度明显升高，因此认为IL-18有望作为鉴别AKI病因的指标[43]。对心脏手术、造影剂相关AKI的研究提示，尿液IL-18浓度在肾损害因素发生后4~12 h即可明显升高，并且可预测不良预后[29]。此外，动物实验表明，减少IL-18表达可以降低缺血再灌注损伤引起的AKI严重程度，这可能对AKI的治疗提供新的思路[35]。IL-18对新生儿AKI的预测价值还存在争议，有待进一步研究[44-45]。 5.肝型脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid-binding protein，L-FABP）：脂肪酸结合蛋白是一种存在于脂肪酸代谢组织中的胞质蛋白。脂肪酸结合蛋白在肾脏中有2种类型，即肝型（定位于近端肾小管）和心型（定位于远端肾小管）。L-FABP具有转运脂肪酸的作用，在氧化应激中也能提供保护作用。组织缺氧可诱导L-FABP的表达。L-FABP在尿液中的浓度和AKI相关，正常人尿液中不能检测到L-FABP。在各种原因所致AKI中，尿L-FABP升高早于血肌酐改变，且L-FABP对发生AKI以及不良结局都具有预测价值[46-48]。但目前尚未见L-FABP在新生儿AKI中的研究。 6.胰岛素样生长因子结合蛋白-7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）和组织金属蛋白酶抑制剂-2（tissue inhibitor of metalloproteinases-2，TIMP2）：两者都是细胞周期停滞的标记物，在肾脏中的生理作用还不清楚。对成人重症患者研究发现，尿中IGFBP7和TIMP2浓度升高，可以很好地预测12~36 h内发生AKI；2种标记物联合预测AKI的曲线下面积为0.8（分别应用时，为0.76和0.79），并且这2种标记物对于AKI的预测价值明显优于其他标记物（如KIM-1、NGAL和胱抑素C等）[49]。然而，也有研究指出，重症患者入院时IGFBP7和TIMP2的尿液浓度在AKI和非AKI患者中差别并不明显[50]。目前未见有关IGFBP7和TIMP2在重症及围手术期患者以外的AKI患者中的研究[51]，亦未见新生儿的相关研究。 7.钙卫蛋白（calprotectin，S100A8/9）：钙卫蛋白是由S100A8和S100A9组成的异质二聚体。钙卫蛋白最初是在中性粒细胞的细胞质内发现的，当时被认为是一种抗菌蛋白。关于钙卫蛋白在风湿性关节炎、炎症性肠病、心肌梗死和肿瘤等疾病中的意义也有较多研究[52-55]。肾脏缺血再灌注损伤后，尿钙卫蛋白浓度明显升高，但钙卫蛋白浓度还受尿路感染及泌尿系统肿瘤等因素的影响。钙卫蛋白对AKI的早期诊断价值有待探讨，但尿钙卫蛋白浓度对鉴别肾前性和肾性AKI有重要意义[56-58]。目前已有血清钙卫蛋白在新生儿败血症中的研究[59]，但缺乏在新生儿AKI中的研究。 8.血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）：AGT是一种在血浆中大量存在的蛋白质，可以在肾素和血管紧张素转换酶的作用下转换成血管紧张素Ⅰ和Ⅱ，在体内发挥作用。正常情况下，AGT不会进入尿液中。Yang等[60]和Chen等[61]研究发现，在急性心力衰竭患者中，尿AGT浓度可以预测AKI的发生（曲线下面积为0.84）；而且，AGT对AKI的进展和死亡等不良结局具有预测价值。 9.γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶：这2种标记物均在肾脏近端小管刷状缘受损时释放入尿液中。因此，当尿中2者浓度增高时，提示存在近端小管刷状缘的损伤。有研究发现，在最终进展为AKI的患者中，这2种标记物的浓度在入院后12~24 h内明显升高，且早于血肌酐的改变；而未进展为AKI的患者中，2种标记物在尿液中的浓度基本保持不变[62]。目前尚未见AGT在新生儿中的研究。 10.α-谷胱甘肽S转移酶（α-glutathione S-transferase，α-GST）和π-谷胱甘肽S转移酶（π-glutathione S-transferase，π-GST）：这2种标记物在正常人尿液中均不易检测到。肾脏近端小管损伤后，α-GST表达增加；而远端小管损伤后，π-GST表达增加。因此尿液中检测到α-GST和π-GST浓度升高，可分别提示肾脏近端小管和远端小管的损伤。研究发现，重症监护病房的AKI患者入院时，尿α-GST和π-GST的浓度即增高，12~24 h内进一步升高；而非AKI患者中，α-GST和π-GST基本保持在较低浓度，且不发生明显变化[62-63]。有研究提示，α-GST可能对新生儿生后1周内的AKI及不良预后有预测价值[64-65]，尚缺乏进一步的研究。 11.其他AKI生物标记物：近年来对收住重症监护病房的成人患者研究发现，尿液中微小RNA，即microRNA（miR）浓度变化和AKI明显相关。这些微小RNA主要有miR-21，miR-200c，miR-423和miR4640等[66-67]，但尚未见新生儿的相关研究报告。由于微小RNA易于从尿液中检测，在细胞外环境中不易降解，且具有器官特异性等特点，因此这些微小RNA在新生儿AKI中的应用价值需要深入研究。此外，表皮生长因子、β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶、视黄醇结合蛋白、骨桥素和尿调节素等诊断AKI的意义仍在研究中。 五、总结 新生儿是AKI的高危人群，出生前后的多种因素均可增加发生AKI的风险。由于新生儿自身的特点，新生儿AKI的诊断存在很多困难。尽管近年来新生儿AKI的诊断研究在不断完善，但仍需进一步统一标准，并通过大样本临床研究评估这些诊断标准的应用价值。新的AKI生物标记物在新生儿AKI有很好的应用前景，但这些AKI生物标记物除了AKI时有改变，是否受其他疾病状态、人群、胎龄、体重等因素的影响，还需要进一步研究，以充分评估其影响因素、参考范围及临床意义。  供稿编辑：李晔 微信编辑：张芙蓉 |
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