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近年来，肿瘤免疫治疗（Immunology Oncology Therapy， I-O）已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性。其中最具代表性的PD-1/L1 抗体药物和细胞治疗中嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在临床上取得了医生和患者的认可。 关于细胞治疗 目前，全球已经有 14 款获批上市的干细胞药物或疗法。而在免疫细胞治疗领域，2017 年用于B 细胞前体急性淋巴性白血病治疗的 Kymriah（曾用名 CTL019，诺华制药产品）和用于非霍奇金淋巴瘤治疗的 KTE-C19（凯特制药产品）两项嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国际知名咨询公司Technavio 在其《全球细胞治疗市场 2017—2021 年》报告中预测，细胞治疗的全球市场未来 5 年将以 23.27% 的年复合增长率增长，2018年市场规模将超过千亿美元。（PD-1/L1 抗体药物，推荐阅读：2019年最全解析“抗癌神药PD-1”） 今天我们来说一说细胞治疗中的明星CAR-T疗法。 什么是CAR-T疗法？ CAR-T疗法需要从患者体内分离出T细胞，在体外利用嵌合抗原受体（CAR，也就是插入CAR基因，使T细胞表达嵌合抗原受体）修饰T细胞，使其能够特异性识别癌细胞，然后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。 CAR-T疗法的作用过程 ①分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。 ②修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。 ③扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大，需要细胞越多)。 ④回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。 ⑤监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。 整个疗程持续3个星期左右，其中细胞'提取-修饰-扩增'需要约2个星期，花费时间较长。 CAR-T疗法的发展进程 第一代CAR介导的T细胞激活是通过CD3z链或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。但第一代CAR改造T细胞的抗肿瘤活性在体内受到了限制，T细胞增殖减少最终导致T细胞的凋亡。 第二代CAR在胞内增加了一个新的共刺激信号。第二代CAR与第一代CAR相比，抗原特异性不变，T细胞增殖、细胞因子分泌增加，抗细胞凋亡蛋白分泌增加，细胞死亡延迟。 最新的第三代CAR包括一种以上的共刺激受体。不过一些研究表明，多种共刺激部分可能不会使第三代CAR更有效。 近日，《Science Signaling》上发表了一篇文章，来自美国墨菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员对CAR-T细胞结构上如何发挥作用的进行了阐述，并描述了这些新药的作用机制。 该研究团队基于蛋白质组学方法，比较了不同的CAR-T细胞，这些细胞虽然靶向癌细胞上同一分子，但细胞内设计和抗肿瘤活性不同。 结果显示，只有二代CAR-T能够刺激类似于天然受体的CD3ζ的表达。而且，CD3ζ受体的活性取决于T细胞内结构域的大小，而不是依赖于共刺激分子的选择或者细胞外结构域的设计。 此外，通过详细的磷酸化蛋白质组学分析，他们证明第二代受体能够比第三代受体更有效地激活下游信号传导信使。 “这些结果表明，第二代CAR可以激活其他CD3信号，与第三代CAR相比，这可能有助于提供更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效果。”Daniel Abate-Daga博士总结道。 该团队希望他们的研究能够更好地帮助大家了解CAR，改善CAR设计和抗肿瘤活性。通过对与CAR相互作用的信号蛋白，以及具有不同结构设计的CAR激活的信号传导途径的系统绘图，将有助于开发具有更严格控制功能的新受体工具。 “随着合成免疫学产品的进一步发展，这些数据可能有助于下一代CAR和组合疗法的发展，”Maria Ramello博士说。 文章内容整理至：生物通、生物探索、医世象、网络等 |
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