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嵌合抗原受体（Chimericantigenreceptor，CAR）T细胞疗法在血液肿瘤中初期应答响应率高，迄今已有六款相关产品获批上市。然而，临床前及临床研究均表明，CAR-T细胞疗法对实体肿瘤疗效欠佳，且在血液肿瘤治疗后高复发，无法实现持久的肿瘤消退。因此，如何提升CAR-T细胞疗法的疗效是需解决的关键科学问题。 大多数嵌合抗原受体（CAR）由胞外抗原结合区（由来源于单克隆抗体的轻链和重链组成，中间由带韧性的铰链区连接形成单链抗体）、跨膜区域和胞内信号转导区组成。嵌合抗原受体（CAR）以线性结构为特征既克服了传统T细胞对主要组织相容性复合物(Majorhistocompatibilitycomplex，MHC)的依赖，又赋予其快速识别并裂解肿瘤细胞的能力。但与天然T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）相比，嵌合抗原受体（CAR）缺乏辅助分子等，致使无法形成传统免疫突触（lmmunologicalsynapse，IS），极大影响其抗原识别敏感性并削弱其介导的T细胞活化信号强度，进而制约了CAR-T细胞抗肿瘤治疗潜能。 来自复旦大学生物治疗研究中心的研究人员从天然T细胞受体（TCR）介导的免疫突触（IS）结构角度，着眼于天然T细胞受体（TCR）聚集成族是免疫突触（IS）形成的关键，构建了嵌合抗原受体（CAR）易于成族的新型CAR-T细胞。同时，基于体外细胞系、荷瘤动物模型、以及临床病人来源的肿瘤类器官模型，全面评估了该新型CAR-T细胞的肿瘤特异性免疫应答效应。 实验结果表明，与传统的CAR-T细胞相比，新型CAR-T细胞展现出更强的免疫突触（IS）形成能力、T细胞活化信号强度、以及抗肿瘤活性，且这一效应具有普适性的特点。这种全新的CAR设计思路，有助于发掘CAR-T细胞的最大潜能，提升CAR-T细胞的临床疗效，促其临床推广。 |
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