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案例5 谁引起的低纤维蛋白原血症？ 陆松松 北京大学人民医院检验科 20180919 ，发现某病房有一例Fib 76mg/L（危急值<80mg/L），查看历史结果，17号为30mg/L，因此通过LIS传输自动进行了危急值报告给医生工作站。 20180920，此病区同时发现4例FIB数值降到了危急值以下。这个时候，虽然我们的LIS可以自动将危急值传送给医生工作站，不需要检验人员进行电话报告，但在同一病区同时发生多名患者纤维蛋白原降低，直觉驱使我必须打电话联系临床。临床反馈：同时入院的一批患者，这四名患者没有其他与之前患者特殊处理，目前也没有出血的临床症状，由于FIB降低到危急值，其中一患者同时输注了纤维蛋白原，但FIB仍旧持续降低。 接下来，认真查阅了这四名患者的病例： patient 1：男56 肝癌，于18日行右半肝切除术。 patient 2：男38，消化道出血； patient 3：男 35岁，急性肝衰竭伴呕血，等待肝移植； patient 4：男 63岁胰腺癌肝转移，18日手术。 同时发现，四名患者同时用了一种叫邦亭的止血剂，2单位/天。查阅邦亭说明书中的不良反应剂量为50-100单位/次，可见，临床用药远远小于此剂量。同病区纤维蛋白原正常的患者用的止血剂为巴曲亭。参考2018年2月新出版的《血凝酶在急性出血性疾病中应用的专家共识》中两者均归于血凝酶，同时也阐述了术中术后的临床应用价值，并推荐应用时>7天时会引起纤维蛋白原的降低。而我们遇到的四例病例均在连续使用邦亭第二天后出现Fib明显减低。对比两种止血剂如下
本来觉得已经找到的原因，但又觉得证据不足，因为临床用药剂量很小，用药天数均未超过三天，向临床反馈之前，我们还需要找到更多的证据，这样才能更好的协助临床。于是，立即查阅文献：发现有在结肠息肉手术中应用邦亭（白眉蛇毒止血剂）预防术后出血，在使用2-4天时导致Fib减低并引起出血的病例[2]。于是再次联系临床根据我们查找的证据，建议考虑停用邦亭。 四例患者停用邦亭后观察Fib，其中第四例于21号转院，未能跟踪Fib的含量，其余三例在停药4天后开始回升，约在9天可以恢复到用药前的水平，如图
总结和疑问1：邦亭作为止血剂，被归为是血凝酶的一种，但是其成分为类凝血酶，并不含有凝血因子Ⅹ激活物（FⅩA），其临床应用是否可以作为血凝酶常规使用呢？ 总结2：检验不再是“只对此标本负责”，每一份标本背后都相关一个生命。检验科工作人员应加强“临床意识”：要多走出实验室，与医护人员合作，共同探讨疾病的病因学特点发展规律，病情变化与实验指标的关系。主动联系临床，与临床医生沟通，可以给双方更多的信息，提高工作效率。
参考文献 [1]血凝酶在急性出血临床应用专家组. 血凝酶在急性出血性疾病中应用的专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2018, 27(2): 137-140. [2]HaiZhou,Hypofibrinogenemia CausedbyHemocoagulaseAfter Colon Polyps Excision.Am J CaseRep, 2017; 18: 291-293
李登举教授点评：部分临床医生对这些止血药物的作用机制了解不够，用药注意事项也关注不够，病案分析的确能够给医生一个警示，遗憾的是患者未有与DIC和肝功能不良导致的合成障碍相鉴别，建议补充。不能够单纯依赖恢复和上升就推测和这些药物有关，要关注转氨酶的变化，是否有其他合并用药。
案例6 PT、APTT均显著延长的川崎病病例 梁绮华 广东省广州市妇女儿童医疗中心临床检验部 患者 男 3岁 ，皮肤粘膜淋巴结综合症(RCAALCAA) 凝血常规检查 PT:41.80 S↑ (11-15) INR:4.89(0.8-1.5) APTT:92.00 S ↑(28-45) TT:15.8S(14.0-21.0) FIB:4.38g/L(2.00-4.00) 该病例涉及两项危急值，结合临床诊断，结果是否符合，分析的过程应如何？ 川崎病（Kawasaki diseaes） 1)又称皮肤粘膜淋巴结综合症，是一种以全身血管炎为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病；
川崎病的治疗方案 1） 所有患者一旦确诊后，均应尽快静脉注射免疫球蛋白，并口服大剂量阿司匹林； 2） 在最初 10 天内静脉注射免疫球蛋白，可以减少并发冠脉疾病的风险，并改善心肌功能； 3） 对于已发生冠脉异常的患者，需持续长期使用低剂量阿司匹林； 4） 对已有严重冠脉病变的患者，可采用氯吡格雷和/或抗凝治疗。 结果分析 该病人确诊川崎病合并双侧多发冠脉瘤，现长期服用阿司匹林及华法林 1） 阿司匹林：抑制血小板凝集； 2） 华法林：维生素拮抗剂（华法令）：抑制因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化；可引起PT、 APTT延长； 3） 需定期医院监测INR比值，要求控制在2.0-2.5之间 4） 病人两项结果超出允许范围，需关注近期的身体状况，饮食情况、用药情况（是否存在协同增强抗凝或抑制VK的作用）； 5） 按情况调节华法林用药量
李登举教授点评：该病例最大的意义在于提醒临床医生重视病史和用药的询问。不难判断患者系华法令使用不当所致，遗憾的是作者并没有进一步证实，也没有明确如何调整用药。如果文末附有一个流程《华法令药物过量判断和药物调整》最佳。 本博主来附一个华法林药物说明书中对过量的处理措施： ———————————————————— 案例7 皮损伴凝血异常之谜 王炼 武汉市同济医院检验科 患者男，57岁，3月前无明显诱因左踝内侧出现红斑伴瘙痒，皮损逐渐增大，出现溃疡伴疼痛，当地医院考虑皮肤感染，予以抗生素及外用药，皮损无明显好转。1天前外院下肢血管彩超示左侧大隐静脉曲张，右侧腘静脉血栓形成，暂未治疗。发病以来患者无发热、关节痛等不适，为求进一步诊疗，以“淤积性皮炎”入院。 既往史：“肾病综合征”8年，目前口服强的松15mg/d，自诉病情控制尚可。否认其他慢性疾病、家族遗传病、传染病史。
入院常规检查： 血常规：血小板计数123*10^9/L（参考范围125-350），余基本正常。 肝肾功能、电解质、尿常规基本正常。 凝血常规： APTT：49.2秒（轻度延长），PT、FIB、TT均正常。
尽管患者APTT仅轻度延长，但我们实验室考虑由于患者存在静脉血栓形成，有必要排查抗磷脂综合征，主动检测狼疮抗凝物： DRVVT标准化比值1.72，SCT标准化比值3.13，提示存在大量狼疮抗凝物；
建议病房送检其他抗磷脂抗体检测： 抗心磷脂抗体IgA：37.4（参考区间<20）,IgM、IgG均阴性； 抗β2GP1抗体IgA：42.1（参考区间<20）, IgG: 85.7（参考区间<20）, IgM阴性；
患者三类抗磷脂抗体均有阳性结果，且存在静脉血栓事件，可初步诊断抗磷脂综合征。临床确认诊断后，给予拜瑞妥抗凝治疗，患者皮损、静脉血栓症状均显著改善，缓解出院。
讨论：
李登举教授点评：该病例讲述了一个临床常见的完整故事，但题目不够吸引人，可否改成“皮损伴凝血异常之谜”？文章不足之处是皮损没有行病理检查，风湿抗体检测没有提供资料，静脉血栓完全归因与抗磷脂综合征也有些牵强。毕竟静脉曲张在先，还有肾病综合征等病史，建议行文更谨慎，或者鉴别诊断叙述得更详细些。
案例8 基础实验巧设计，解决临床大问题 钱丽丽 浙江省中医院检验科 临床信息： 患者，女性，84岁，因“反复蛋白尿2年余,双下肢水肿2月余”于 2018-12-10收入住院。入院诊断1.肾病综合征； 2.慢性肾脏病4期；3.高血压3级。 入院后辅检： 2018-12-11： 轻链(血清)：κ轻链2.56g/L↓，λ轻链1.86g/L↓。 轻链(尿)：κ轻链59.60mg/L↑，λ轻链76.50mg/L↑。 Ig,C3,C4：IgA0.88g/L ,IgGG3.14g/L↓，IgM0.45g/L↓，C30.63g/L↓,C40.29g/L。 免疫固定电泳：IgG、IgM、IgA、κ型、λ型单克隆免疫球蛋白均阴性。 凝血功能：PT10.40秒，Fbg 4.07g/L↑，TT 20.80秒，APTT 21.50秒，D-D5.54mg/LFEU↑。
2018-12-18于床边行腹部脂肪活检术，2018-12-21行骨髓穿刺+活检术。返回结果未提示淀粉样变及浆细胞病变。
2019-1-11开始出现凝血功能持续恶化（凝血功能检测结果见表1）
2019-1-17请血液科会诊，予输血浆（200ML-400/日），凝血酶原复合物补充凝血因子及维生素K1对症治疗。凝血功能未见好转。
2019-1-23咨询检验科讨论分析凝血功能异常原因？
检验科处理及讨论：
临床否认肝素、水蛭素、达比加群、类肝素药物史。
入院辅检，骨穿结果未提示淀粉样变及浆细胞病变。
凝血因子Ⅷ活性319.0%↑ 凝血因子Ⅸ活性113.2% 凝血因子Ⅺ活性89.8% 凝血因子Ⅻ活性69.0% 凝血因子Ⅱ活性185.2%↑ 凝血因子Ⅴ活性200.8%↑ 凝血因子Ⅶ活性202.0%↑ 凝血因子Ⅹ活性146.4%
讨论与建议： 凝血因子结果显示为高凝，外源性因子都偏高，建议暂停凝血酶原复合物补充及维生素K1治疗；纠正实验显示，输注血浆对凝血功能有纠正并与输注量正相关，建议继续予输血浆，并可尝试增加血浆用量。
进一步分析，并设计如下实验（见表3）：
分析与讨论：（本次案例中所有Fbg检测结果为cluass法结果，结果与PT演算法一致） 实验1说明对于Fbg2.5g/l左右浓度的样本，进行对倍稀释对TT结果影响不大； 实验2说明有干扰物质存在,抗Fbg（影响功能，但不显著影响Fbg检测）？抗凝血酶 ？； 实验3说明患者体内存在干扰物为Fbg抑制物；
2019-1-24临床停止补充凝血酶原复合物及维生素K1,予输血浆800ml/日，凝血功能得到改善（见表4）
Tony点评：钱老师的工作很仔细，由于此前已就这个案例与钱老师有过交流，多写一点个人建议：1.如有条件可检测爬虫酶时间（RT），RT也延长可排除针对凝血酶的抑制物；2.检测血栓弹力图（TEG），如TEG各参数正常且患者无出血表现，可暂不给予血制品（单独TT延长与出血相关性本来也不高）；3.浏览了一下与'肾病综合征和TT延长'有关的两篇文章[1-2]，其分别将TT延长归因于存在干扰纤维蛋白原转换为纤维蛋白单体的抑制物，和纤维蛋白原本身性质改变，供参考。个人觉得一个比较特异的判断是否存在FIB抑制物的方法是：取患者及正常对照血清，分别加入一定量纯化的人FIB制剂并检测TT，若患者标本的TT显著高于对照，则可提示存在FIB抑制物(如抑制FIB转换或FM聚合)。 References 1.Gastineau DA, Gertz MA, Daniels TM, Kyle RA, Bowie EJ.Inhibitor of the thrombin time in systemic amyloidosis: a common coagulation abnormality. Blood. 1991;77(12):2637-40. 2.Abshire TC, Fink LK, Christian J, Hathaway WE.The prolonged thrombin time of nephrotic syndrome.J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17(2):156-62. |
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