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解螺旋公众号·陪伴你科研的第1767天 类器官技术可与其它生物技术进行有机整合，包括基因编辑、单细胞基因组学、实时成像、微流体技术，从而为了解疾病的发病机制和发展过程以及转化出新的诊断和治疗技术提供一个全新的视角。 十年前，荷兰科学家Hans Clevers 领导的团队成功将人类成体肠干细胞在体外培养成为小肠绒毛结构，证实小肠干细胞能够形成类器官 (Organoids)，开创了类器官研究的时代。类器官技术是利用干细胞直接诱导生成三维组织模型，不同于传统的2D培养方法，属于三维（3D）细胞培养技术，包含其来源组织的一些关键特性。 图1来源参考资料1 该体外培养系统包括一个自我更新的干细胞群，可分化为多个器官特异性的细胞类型，与对应的器官拥有相似的空间组织特性并能够重现对应组织器官的部分功能，从而提供一个高度相似的生理系统用于科学研究。 一般认为，肿瘤表现出明显的分子异质性，具有侵袭性和耐药性。因此，良好的体外模型，包括独特的分子亚型迫切需要精准医学的发展。肿瘤治疗学的临床前研究通常需要在培养的肿瘤细胞中检测潜在的抗癌药物，科学家们苦于没有疾病的临床前模型，研发治疗方案无法取得进展。 类器官技术能够打破这一僵局，利用病人自身的肿瘤组织，建立活体细胞模型，能够个性化筛选有效的治疗药物。在基因测序指导用药以外，为临床医师提供一个新的更加精准的治疗方案。目前，该领域正处在一个不断发展的阶段。 图2来源Web of Science。截至2019年2月11日 以Organoids为关键词的检索结果 人体类器官可以由正常组织或原发性恶性组织培养而成，大多数由R-spondin方法来进行培养。另一种方式是将体细胞重新编程，成为诱导多能干细胞，这些干细胞通过定向分化成3种胚层，将用作类器官的来源。 包括SFEBq方法，（一般用无血清培养的快速聚集的胚状体样聚集物），将多能干细胞分离成均匀的单细胞悬液，以减少任何内源性诱导信号，然后在无血清和无生长因子的培养基中快速聚集生长。 类器官技术可与其它生物技术进行有机整合，包括基因编辑、单细胞基因组学、实时成像、微流体技术，从而为了解疾病的发病机制和发展过程以及转化出新的诊断和治疗技术提供一个全新的视角。 图3来源参考资料1 文献简介1： 来自日本庆应大学Toshiro Sato教授领导的团队利用胃癌病人组织细胞建立类器官生物标本库并研究胃癌发生发展分子机制。研究人员利用外科手术切除标本、内镜活检组织、腹水标本等不同类型胃癌病人组织样本，通过类器官培养技术建立37例胃癌病人类器官标本生物库，并分析其分子特征。 为了进一步研究胃癌中的基因型-表型相关性，研究者将关注的焦点放在生态位因子依赖与基因突变之间的关系上。他们发现ERBB3或PTEN突变的胃癌类器官仍然依赖生长因子EGF和FGF，但ERBB2或ERBB3扩增的胃癌类器官不再依赖EGF和FGF。科学家将37例胃癌类器官分为EGF 依赖，非依赖，及EGFR抑制剂抵抗等类别。 他们还发现，肿瘤通过多种途径激活WNT通路：WNT自分泌、AXIN2（WNT靶基因）过表达、APC突变或缺失、RNF43或ZNRF3缺失（RNF43和ZNRF3泛素化降解WNT受体LRP和Frizzled）、R-spondin自分泌（R-spondin结合并稳定WNT受体LRP和Frizzled）。 文献简介2： 来自香港大学的研究者建立了原发性胃癌的类器官生物库（GCO）包括来自34例病人的63处部位组织培养而成（正常胃组织、癌前病变、肿瘤和淋巴结转移组织），并进行详细的全外显子组和转录组分析。 分析了大多数已知的分子亚型(包括EBV，MSI，肠型/CIN，弥漫型/GS, CLDN18-ARHGAP6或CTNND1-ARHGAP26融合剂或RHOA突变)，获取了异质性和亚克隆结构。发现胃癌类器官的形态、转录组信息与体内肿瘤相似，有较高的一致性。 此外，大规模药物筛选检测了最近批准的或在临床试验中的药物的敏感性。值得注意的是，作者比较了类器官在长期培养过程中的somatic变异位点的变化，发现类器官长期培养仍然可以保持病人的肿瘤突变特性。胃癌类器官生物库关联基因组数据，为研究胃癌细胞生物学行为和癌症精准治疗提供了一种有效的武器。 参考资料： 1. https://www./doi/full/10.1056/NEJMra1806175?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed 2. http://blog.sina.com.cn/s/blog_1860eb5b50102y1cj.html 3. http://www./3660.html 4. https://www./science/article/pii/S0092867418309541?via%3Dihub 5. https://www./science/article/pii/S1934590918304806?via%3Dihub |
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