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白化病（Albinism）是一组以色素缺失和视力差为主要临床表现的遗传性疾病。与外胚层来源的组织（最明显的是皮肤，毛发和眼睛）中的黑色素减少或缺失相关，产生特征性的苍白。 眼部缺陷是白化病的共有特征，也是功能上影响最严重的器官，主要包括视网膜中央凹发育不良、视觉通路的视神经叉投射异常、虹膜透明、畏光以及眼球震颤等。白化病总体发病率约为1/17000-20000。大约每70个人中就有一个携带OCA突变的等位基因，其中OCA2突变是世界上最常见的。 白化病依据临床表型特征主要分为：非综合征型的眼皮肤白化病（Oculocutaneous albinism，OCA）、仅累及眼部的眼白化病（Ocular albinism，OA）以及综合征型白化病（如Hermanskyr Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合症）三类。值得一提的是由于在OCA 2型中相同基因的缺失而导致其白化样特征的一对综合征：Angelman（AS）和Prader-Willi（PWS）综合征。（大约1％的AS和PWS患者具有连续的基因缺失，导致类似OCA2的呈现。） 2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，白化病被收录其中。 临床表型 白化病临床和遗传异质性很大，着色相关表型可以从类似OCA1A到接近正常，如从白色到金黄直至深褐色。OCA1A由于完全缺乏黑色素，出现白头发，白睫毛，白色皮肤和粉红色的眼睛等一般人群认为白化病的典型特征。最极端的例子就是OA1，其皮肤和毛发的表现几乎与野生型一致，如果不做细致的眼部检查，几乎很难作出诊断。 白化病最常见表型 注：OCA=眼皮肤白化病，OA=眼白化病，HPS=Hermansky-Pudlak综合症，CHS=Chediak-Higashi综合症，AS=Angelman综合征，PWS=Prader-Willi综合征。 病因及病理学 白化病的任何一种形式都是遗传性突变导致黑色素细胞缺陷，无法正确合成黑色素或通过真皮组织分布黑色素的结果。与斑驳病和白癜风等不存在黑素细胞的情况不同，皮肤中的黑素细胞的确切数量得以保留。 黑素细胞来源于胚胎发育时期的神经嵴外胚层，迁移至皮肤、眼睛、头发和内耳。黑素细胞含有特殊的产生黑色素的细胞器(即黑素体)，通常在第7周的胚胎发育出黑素体。两种最常见的黑色素形式是真黑素和褐黑素。真黑素使皮肤呈现黑色或棕色着色，通过吸收和消散光线及其致癌DNA交联作用，起到保护皮肤免受紫外线B（UVB）损害的作用。褐黑素不具有紫外线防护作用，主要含有褐黑素的人是Fitzpatrick量表1级，红色或金色头发，浅色，红润的皮肤。 目前已鉴别出眼皮肤白化病的7种致病基因OCA 1~7型、眼白化病致病基因GPR143 (OA1)以及Hermanskyr Pudlak综合征（HPS）、Chediak-Higashi综合症（CHS）等综合征型白化病的致病基因HPS 1~10型与CHS I型等。 已报道的直接或间接与色素生成相关的基因数目已增长到近400个（http：//www.espcr.org/micemut），而目前仅确认了18个与白化病相关的基因。相当一部分（大约20％）白化病患者分子诊断不明，即只检测到一条致病单体或未能检测到致病突变。其原因一方面可能是发生在基因非编码区域的突变未得以检测；另外一方面可能存在尚未发现的新类型的白化病。 白化病相关基因信息 注：1. OCA=眼皮肤白化病，OA=眼白化病，HPS=Hermansky-Pudlak综合症，CHS=Chediak-Higashi综合症；2. OCA1通常细分为两种亚型：OCA1A（OMIM＃203100）和OCA1B（OMIM＃606952），分别表现为黑色素的全部或部分缺失；3. OMIM：人类孟德尔遗传病在线数据库（http://）；4. AR=常染色体隐性遗传，XL=X连锁遗传，/=未定义。Fitzpatrick量表是人类皮肤色素沉着的皮肤病学研究的公认工具。 鉴别诊断 ➤ Cross-McKusick-Breen综合征：一种常染色体隐性遗传疾病，皮肤色素沉着，银白色头发，小眼病，角膜混浊，眼球震颤，有或没有精神发育迟滞，手足徐动症，共济失调，关节挛缩和痉挛性四肢瘫痪； ➤ Vici综合征：一种常染色体隐性遗传性疾病，胼胝体缺失；头发和皮肤色素减退，类似于OA1，小头畸形，免疫缺陷，心脏异常，发育不良，白内障，唇腭裂和神经系统异常； ➤ Waardenburg综合征II型：常染色体显性遗传MITF基因突变，呈现斑片状皮肤色素减退，白色前额或过早白发，虹膜异色症，感音神经性耳聋； ➤ Tietz白化病-耳聋综合征：常染色体显性遗传MITF基因突变，呈现白色眉毛和睫毛，虹膜色素减退，视力正常和感音神经性耳聋； ➤ Griscelli综合征：肌球蛋白，肌球蛋白受体的常染色体隐性缺陷；黑素细胞不能将黑素体转移到树突和外周角化细胞，导致皮肤/头发颜色变淡；出现色素减退，银灰色头发黑色素聚集，免疫缺陷，视力下降，伴有眼球运动，全血细胞减少，噬血细胞综合征和脑脱髓鞘。 基因检测案例分享 临床信息：女，2岁，白化病待查 检测项目：送检基源基因医学外显子测序； 检出2个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异：OCA2基因c.2122delA:p.T708fs和c.C1255T:p.R419W复合杂合变异。 注：人群频率：gnomAD_exome_EAS；“.”：未注释；“D”：可能有害 1. OCA2基因关联疾病表型简介 OCA2基因编码OCA2黑素体跨膜蛋白P，是参与小分子转运的完整膜蛋白，尤其作用于酪氨酸，它是黑色素合成的前体。匹配受检者表型，OMIM数据库收录与OCA2基因关联疾病如下： 注：“AR”：常染色体隐性遗传； 信息参见： http://www./entry/203200 2. 变异位点解析 ① 受检者样本中检出OCA2基因c.2122delA:p.T708fs和c.C1255T:p.R419W变异，其中，p.R419W变异在ClinVar数据库中已收录，临床意义注释为意义不明确，p.T708fs未见报道。 ② p.R419W位于热点突变区域，多款蛋白软件预测可能对蛋白功能或结构有害；p.T708fs为移码突变，可导致基因产物缺失，而影响基因产物，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定检出变异均为可能致病性的变异。 ③ 经父母样本一代测序验证（见附录），父母均分别检出OCA2基因杂合子变异（父亲检出p.R419W杂合变异，母亲检出p.T708fs杂合变异），检出变异呈反式排列，致病性证据增强，考虑受检者为OCA2基因p.R419W和p.T708fs复合杂合致病。 3. 遗传咨询建议 ①本受检者样本中检出OCA2基因p.R419W和p.T708fs复合杂合变异，父母均为携带者（表型正常而带有致病基因的杂合子），一般不表现疾病病理表型。 ②受检者同胞有25%概率携带与受检者相同变异，家系遗传风险评估请咨询临床医生或遗传咨询师。 附录 受检者一代验证结果如下： NCBI参考序列： Sanger测序结果： 结果显示该位点为杂合缺失变异 （OCA2:NM_000275:exon20:c.2122delA:p.T708fs） NCBI参考序列： Sanger测序结果： 结果显示该位点为杂合变异 （OCA2:NM_000275:exon13:c.C1255T:p.R419W） 受检者爸爸一代验证结果如下： NCBI参考序列：
Sanger测序结果：
结果显示该位点为野生型无变异 NCBI参考序列：
Sanger测序结果：
结果显示该位点为杂合变异 （OCA2:NM_000275:exon13:c.C1255T:p.R419W） 受检者妈妈一代验证结果如下： NCBI参考序列：
Sanger测序结果：
结果显示该位点为杂合缺失变异 （OCA2:NM_000275:exon20:c.2122delA:p.T708fs） NCBI参考序列：
Sanger测序结果：
结果显示该位点为野生型无变异 治疗和管理 管理： 用眼镜或隐形眼镜矫正屈光不正可改善视力；可以考虑斜视手术以改善外周双眼融合或外观。带帽檐和深色眼镜或过渡镜片的帽子通常可以减少强光下的不适感（畏光）。 使用适当的皮肤覆盖衣物和防晒霜防止阳光暴晒，可防止灼伤，从而避免皮肤损伤和增加患皮肤癌的风险。 治疗： Nitisinone能引起血液中酪氨酸的积累，小鼠模型表明它能改善OCA1B受试者的色素沉着，目前已经完成I/II期临床试验（NCT01838655）。氨基糖甙类药物是一种潜在且未经证实的治疗方法。尽管在一项对45名OCA患者的研究中，左旋多巴（L-DOPA）并未导致视力的任何改善（NCT01176435）。腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAV)载体是一种潜在的基因疗法，可在OCA1和OA1患者中引入酪氨酸酶基因的功能性拷贝。 参考信息： 胡浩, 贾政军. 白化病的分子遗传学研究进展[J]. 医学综述, 2016, 22(8):1471-1474. https://www.ncbi.nlm./books/NBK519018/ Montoliu, Lluís, Gr?Nskov K , Wei A H , et al. Increasing the complexity: new genes and new types of albinism[J]. Pigment Cell & Melanoma Research, 2014, 27(1):11-18. |
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