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引言 肺部肿瘤的诊断及鉴别诊断中，免疫组化TTF-1意义重大，但由于肿瘤病变的复杂性，以及TTF-1不同克隆固有的特性，因此实际应用中有诸多注意事项。不同克隆的TTF-1在同类肿瘤中有什么差异，请看本期文章。
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肺部肿瘤诊断中，转移癌与原发癌、腺癌与鳞状细胞癌的鉴别意义重大。这一鉴别过程中，免疫组化检测甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor 1,TTF-1）是极为可靠的鉴别点之一。一般说来，TTF-1对于肺腺癌、甲状腺滤泡上皮来源的癌、高级别神经内分泌癌具有高度特异性，不过其他肿瘤也偶有阳性表达，如大肠、胃、宫颈、子宫内膜、卵巢、乳腺、前列腺等处的腺癌以及涎腺肿瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌、胆管细胞癌、脑部原发肿瘤等；部分肺外肿瘤转移至肺时，也有TTF-1阳性报道，如大肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、涎腺的癌。加之TTF-1具有不同克隆，使得该指标在肺部肿瘤鉴别中的情况变得复杂起来。 有鉴于此，瑞典Helsingborg医院病理科Vidarsdottir等在上皮性肿瘤转移至肺部、以及肺部原发肿瘤中研究了不同克隆TTF-1的免疫组化相关情况，文章发表于近期的《American Journal of Clinical Pathology》。为协助大家进一步了解相关内容，并对实际工作有一定帮助，我们将该文编译介绍如下。
研究内容 收集657例患者、共计665例原发肺癌标本（其中8例为双原发的肺癌）制作组织微阵列，所有病例均符合2015年世界卫生组织肺癌分类标准。回顾性分析行肺部切除术（楔形切除、肺叶切除等）的上皮性恶性肿瘤肺转移病例共计428例（来自344例患者，其中60例肺部具有两个转移灶、12例肺部具有3个转移灶）。其中64例（14%）为同时性转移（即原发灶手术治疗时影像学、或术前检查中查出肺部转移灶），366例（82%）为异时性转移。所有肺部转移性病例均有明确诊断，免疫组化无法排除转移（如CK7阳性、TTF-1和napsin A阴性的腺癌）、但临床及影像学未见肺外原发肿瘤证据者，并未纳入研究。 所用TTF-1抗体克隆分别为8G7G3/1（即用型，罗氏公司Ventana产品）、SP141（即用型，罗氏公司Ventana产品）、SPT24（莱卡公司产品，1:50稀释）。所有切片均有染色对照。肿瘤细胞TTF-1阳性比例分为五组：＜1%，1-9%，10-24%，25-49%，≥50%。
研究结果 657例原发肺癌患者中，总计切除665例病灶（其中8例为双原发的肺癌），其中腺癌415例，鳞癌193例，大细胞癌12例，腺鳞癌8例，肉瘤样癌6例，大细胞神经内分泌癌21例（其中6例为大细胞神经内分泌癌伴腺癌成分），小细胞癌3例，类癌瘤7例。对于腺鳞癌及伴腺癌成分的大细胞神经内分泌癌，分别评估其中的鳞癌和腺癌成分，记做单纯鳞癌及腺癌病例。按照1%肿瘤细胞阳性作为判断阈值，不同克隆TTF-1（8G7G3/1、SPT24、SP141）在肺腺癌中的阳性比例分别为89%、93%、93%；在肺鳞癌中的阳性比例分别为0%、6%、8%。鳞癌阳性病例中，半数为阳性肿瘤细胞10%以下。 三种不同克隆TTF-1在肺腺癌中的免疫组化表达情况、SPT24及SP141在肺鳞癌中的免疫组化表达情况，详见下图。
图1. 伴贴壁样生长的肺原发腺癌病例中三种不同克隆TTF-1的表达情况。左上图中长箭头为贴壁样生长的腺癌成分，短箭头为周围的良性呼吸性细支气管上皮。右上图、左下图、右下图分别为克隆号8G7G3/1、SPT24、SP141的免疫组化结果。 图2. 肺原发鳞状细胞癌、但克隆号为SPT24及SP141的TTF-1阳性病例一例；右上为8G7G3/1克隆，左下及右下分别为SPT24、SP141克隆。该例CK5及p40均为阳性（未示）。
上皮性恶性肿瘤转移至肺部切除病例共计344例，合计428个标本，最多见原发灶为大肠癌，共计280例（66%）；其次依次为肾细胞癌42例、乳腺癌27例、妇科来源的癌20例、胃肠道其他部位癌19例、前列腺癌11例、头颈部癌9例、尿路上皮癌8例、胸腺瘤5例、皮肤癌4例、甲状腺癌3例。表达TTF-1任一克隆的病例共计30例（7%），其中大肠癌22例（左半结肠7例、直肠15例），胰腺癌1例，小肠癌1例，膀胱尿路上皮癌1例，宫颈癌3例，甲状腺癌2例。
大肠腺癌转移至肺部后，不同克隆TTF-1（8G7G3/1、SPT24、SP141）出现阳性表达的病例数及占转移性病变的比例分别为5例（2%）、19例（7%）、21例（8%）。有5例对三个克隆的TTF-1均为阳性，13例为SPT24及SP141均为阳性，1例仅SPT24阳性，3例仅SP141阳性。需要指出的是，上述病例中结肠癌均为左半结肠来源，右半结肠的腺癌转移至肺部后无一出现TTF-1阳性。
图3. 直肠癌转移至肺部后出现TTF-1阳性病例中三种不同克隆TTF-1的表达情况。右上、左下、右下分别为8G7G3/1、SPT24、SP141克隆，其中强阳性为肺泡上皮。该例原发肿瘤仅SPT24及SP141局灶阳性，但转移灶及原发灶均为CK20、CDX2阳性，CK7阴性（未示）。
166例原发大肠癌中，克隆号为8G7G3/1、SPT24、SP141的TTF-1阳性例数分别为3例（2%）、7例（4%）、7例（4%）；所有克隆均阳性者3例，SPT24及SP141均阳性者3例，仅SPT24、或仅SP141阳性者均为1例。一例TTF-1阳性的直肠腺癌对三个克隆的TTF-1均阳性，且阳性比例＞25%；但转移至肺部及肝脏的病灶对于三个克隆的TTF-1均阴性。
其他肿瘤转移至肺部者，也出现了原发灶与转移灶TTF-1结果之间的差异，甚至一例甲状腺间变性癌原发灶TTF-1阳性、而转移灶TTF-1阴性。 图4. 胰腺及宫颈腺癌转移至肺部各一例，克隆号为SPT24的TTF-1局灶阳性；这两例对于克隆号为8G7G3/1的TTF-1均为阴性，而宫颈腺癌局灶SP141阳性。左上图为胰腺癌，右上图为克隆号SPT24的TTF-1表达；左下图为宫颈癌，右下图为克隆号SPT24的TTF-1表达。箭头示TTF-1阳性的肿瘤细胞，其中强阳性者为良性的肺泡上皮。
按照1%细胞阳性作为阈值，则肺部转移灶中TTF-1阳性病例较多的克隆为SPT24（n=26）及SP141（n=27），而8G7G3/1阳性例数仅为8例，差异具有统计学意义。如按照10%作为阈值，上述差异也具有统计学意义；按照25%作为阈值则差异无统计学意义。不管采取什么阈值，SPT24与SP141间阳性例数的差异均无统计学意义。 就肺的非鳞癌与鳞癌及转移癌的鉴别来说，ROC分析表明8G7G3/1及SPT24克隆中1%阳性是最佳阈值；SP141的最佳阈值则为10%。就肺腺癌与非腺癌及转移癌的鉴别来说，SPT24及SP141的最佳阳性阈值分别为10%、50%，而8G7G3/1的最佳阈值则为1%。
作者还对部分肺部转移灶进行了全肿瘤切片及TTF-1免疫组化检查，结果表明肿瘤内部存在着TTF-1阴性、阳性结果的不一致
小结 本文研究结果表明，肺部原发肿瘤与上皮性肿瘤转移至肺的病例中，不同克隆号的TTF-1表达结果有一定差异。对于肺腺癌来说，8G7G3/1克隆相比SPT24及SP141克隆而言可能更加特异，但敏感性稍差。此外，大肠癌中有很大一部分会有TTF-1的阳性表达，尤其SPT24及SP141克隆，这在鉴别肺部原发癌及转移癌时必须保持警惕。
参考文献 Vidarsdottir H,Tran L,Nodin B,et al.Comparison of Three Different TTF-1 Clones in Resected Primary Lung Cancer and Epithelial Pulmonary Metastases[J].American journal of clinical pathology,2018. DOI:10.1093/ajcp/aqy083 【版权声明】本文不允许转载，欢迎转发朋友圈。 |
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