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近三年来肿瘤的免疫治疗如雨后春笋崛起，它的兴起更多的源于它与传统放化截然不同的治疗理念：激发人体的免疫杀伤。而这种全新的治疗方法也带来了很多大家从来没有见过的肿瘤治疗现象。其中有两个名词首次进入大众视野。即“超进展”（Hyperprogression）及“假性进展” （Pseudoprogression）。这两种情况都表现为，经免疫治疗后病灶体积不减反增。不同的是，假性进展在初期病灶先增大后，会再缩小，仍然可从免疫治疗中获益；而超进展则表现为病灶进展较治疗前更快，甚至有激发意味，预后不佳。结果完全不同的两种现象。今天小编列举几个非小细胞肺癌临床案例，给大家看看临床上超进展及假性进展的特点及处理方法。 超进展减短生存期，需积极处理 超进展在化疗、靶向中亦可见，但发生率比免疫治疗少。目前尚无标准的定义，判定标准包括： （1）在免疫治疗后第一次评价时进展，或至治疗失败时间（TTF）＜2月； （2）肿瘤体积增加>50%； （3）肿瘤增长速度（TGR）增加＞2倍。 超进展机制及临床研究： 在2017年初发表在CCR上的一篇文章指出，超进展在接受免疫治疗患者中的发生率约为9%，而在老年患者（＞65岁）中则高达19%；超进展与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平无相关性，和高龄（>65岁）、差OS相关；主要见于PD-1/PD-L1抑制剂（两种抑制剂发生率无差异）。 在2017年ESMO年会上，Singavi报道的242例晚期NSCLC患者中，超进展患者的中位OS仅为 3.5个月，研究同时发现MDM2/MDM4扩增、EGFR扩增和位于11q13位点的一些基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等扩增与超进展发生存在相关性，推测这些基因变异可能是预测标志物。紧随其后，同年WCLC上Ferrara对333例接受过免疫治疗的NSCLC患者分析中，超进展发生率为14％，OS仅为3.4个月。 除了MDM2/MDM4扩增、EGFR扩增外，PD1或PDL1单抗引发的其他信号旁路异常激活或适应性免疫耐药也可能是超进展的原因。总的来说，超进展的机制尚不明确，以下列举几个真实案例，供大家参考。 个案报道： ①男性患者，69岁，2015年3月诊为肺鳞癌，放化疗后原发病灶复发，二线使用nivolumab（Opdivo，O药）治疗（患者PDL1表达为0%）。免疫治疗后，患者自诉呼吸困难，肿瘤开始进展。再经两周期O药治疗，CT显示疾病明显进展，患者开始三线化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）。化疗后进展未控制，且出现严重肺炎，遂静脉给予左氧氟沙星及皮质类固醇（强的松3天），同时口服泼尼松龙。经治后患者症状改善。 ②男性患者，83岁，2015年8月诊为多形性肺癌，经三线化疗后胸腔积液出现，改用O药四线治疗（患者PDL1表达为60-70%）。三天后胸水增加，出现心包积液，遂行积液抽取。胸片发现肺部病灶减小，积液再无反复。复查时，CT示疾病达到PR（部分缓解），O药一共持续使用了40周期。 图a为CT下左上肺叶的病灶及胸腔积液 图b为O药治疗3天后胸腔及心包积液增多 图c为抽取积液后，病灶也随之减小。 ③女性患者，74岁，2017年4月诊为晚期多形性肺癌，卡铂+培美曲赛化疗后出现转移，改用替吉奥后各病灶进一步加重，遂用O药三线治疗。免疫治疗后患者出现发热及CRP（C-反应蛋白）升高（14.05mg/dL），使用抗生素治疗无效，CT下各病灶进展但未发现肺炎。随即用美洛培南+地塞米松静脉给药，同时口服泼尼松龙。患者症状及指标改善，CT下疾病达到PR，患者在停服O药情况下疾病稳定6个月。 图a为O药治疗前CT下右肺叶的病灶 图b为O药使用10天后病灶增大，双肺出现转移 图c为使用大剂量激素后，肺部肿瘤缩小。 ④女性患者，53岁，2017年8月诊为晚期肺腺癌，经二线化疗后出现骨转，放疗后患者使用O药治疗（PDL1表达为1-5%）。1个周期后，肺部病灶明显进展，CRP升高（14.06mg/dL），无感染症状。使用泼尼松龙后CRP改善，肿瘤明显缩小，患者O药维持6周期。 图a为O药治疗前胸片示中及右下肺区 图b为O药使用后第15天的病灶 图c为泼尼松龙使用后（O药使用第22天）病灶缩小。 解读一： 免疫治疗虽然疗效长久，但有10%的患者会出现超进展。结合以上案例，超进展表现除了病灶明显增大外，还会出现肺炎、CRP增高、临床症状加重等情况。对于超进展的急性期治疗，案例中多以类固醇激素治疗，控制体内炎症，佐以抗生素、胸水抽取等对症处理，将患者从鬼门关救回。出现超进展的患者经积极治疗后，可以达到疾病缓解的疗效，尤其是多形性肺癌患者（案例2及3）超进展时经过紧急处理，可以长期使用免疫维持治疗。目前超进展的预测因子尚不明确，综合临床研究，MDM2/MDM4、EGFR突变及年龄都可能是其不良预测因子。 鉴别假性进展，继续免疫治疗可让患者获益 接受免疫治疗的人群中约1%-10%的患者经历了肿瘤病灶先增大，再减小的“假性进展”。针对这类患者，应该愉快地选择继续用药。但临床上假性进展及真实进展往往较难区分，若不及时鉴别，将会耽误患者的治疗，影响预后。 目前假性进展的机制尚无定论。有人认为，当注射了PD-1/PD-L1抑制剂之后免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域。从影像学的角度，确实能够见到肿瘤阴影面积增大。但是实际上这种肿瘤的增大是来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的复制。这当然是治疗过程中的一个利好现象！ 如何鉴别？ 但目前还没有明确的“假性进展”临床评价标准。如果出现新发转移病灶，那么基本可以认定是真正的病情进展。另外，由于免疫治疗属于系统性治疗，因此假性进展多表现为多个病灶同时增大（除生理屏障外），但凡出现单个或某几个病灶进展，多考虑为真进展。一定要鉴别“假性进展”的话，穿刺活检是最为可信的了。假性进展时可以从检测结果中十分明显的看出免疫细胞进入肿瘤病灶中，继而就可判断非真实进展。此外，这类患者通常体感良好，肿瘤相关症状（乏力和食欲下降等）有改善。以下，小编例举2个真实案例供大家借鉴。 个案报道： ①男性患者，47岁，有吸烟史，2017年5月诊为NSCLC，伴肝及左侧颞叶转移，无EGFR/ALK突变，PDL1＜1%。在使用立体定向放疗（SRS）的同时，患者接受O药+伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）1mg/kg治疗，1周后出现语言障碍及右侧偏瘫。MRI示脑水肿及脑病灶较前增大，患者使用地塞米松（4mg/8小时）治疗，1周后病情显著改善。患者继续免疫治疗，6周后水肿改善，病灶减小。 图a及b为治疗前脑转移病灶及水肿 图c及d为O药+伊匹单抗治疗1周后病灶增大及水肿加重 图e及f为免疫治疗8周后水肿消退及脑转病灶稳定。 ②女性患者，57岁，吸烟史，2016年8月诊为NSCLC，无EGFR/ALK突变，PDL1＜5%，患者用顺铂+ 长春瑞滨治疗。次年3月患者出现脑转伴脑水肿，使用SRS治疗。1月后，患者接受O药+伊匹单抗治疗，第一周期耐受性良好。七天后，患者出现构音困难，MRI示脑病灶增大及弥漫性水肿。患者使用地塞米松4mg/8小时，一周后临床症状缓解。患者继续使用以上免疫治疗方案，4周期后脑水肿明显减小，脑病灶体积缩小。治疗10周期后，患者肺部病灶达到PR，脑病灶未进展，且无需依赖激素治疗。 图a及b为治疗前脑部病灶及水肿 图c及d为免疫治疗1周后脑病灶及水肿进展 图e及f为免疫治疗8周后脑转移控制及水肿明显减轻。 解读二： 以上两个案例中，患者出现假性进展后，经激素治疗缓解，再继续使用免疫治疗可以达到临床PR。免疫治疗出现进展时，关键在于如何区别假性及真实进展，及时对症处理。 与超进展不同，假性进展并非实质性肿瘤增大，临床也不伴有症状加重或体能下降。然而，假性进展发生在脑部病灶时可出现脑水肿及神经性症状。 以上案例也告诉我们两点： ①假性进展也可以出现在脑部病灶； ②免疫治疗（O药+伊匹单抗）可以透过血脑屏障，对脑部病灶起到一定的控制作用。 总 结 ①假性进展不伴有症状加重或体能下降，超进展则明显加重症状； ②假性进展多为所有体外病灶同时进展，而超进展多为单发或数个病灶同时发； ③假性进展多无新发转移灶，组织活检可见免疫T细胞浸润，而超进展为肿瘤实质性增大。 临床上，两种现象的出现多给予紧急对症处理，必要时加大类固醇激素用量可有效控制症状。 参考： 1. Masaki Kanaz et al. Hyperprogressive disease in patients with non-small cell lung cancer treated with nivolumab: A case series.2018.9. 2. Marcos Meli et al. Lung brain metastasis pseudoprogression after nivolumab and ipilimumab combination treatment.2018.8. |
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