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6种复合免疫细胞疗法，令肿瘤“闻风丧胆” 2018年，WHO统计结果表明，目前癌症的有效率为55%，其中6种复合免疫细胞疗法的贡献为27%，放射治疗的贡献为22%，化疗和其他治疗的贡献为6%。6种复合免疫细胞疗法是通过激活、增殖患者体内6种免疫细胞来对抗癌症，虽发展晚，却以前所未有的速度进入临床。近年来，它已发展成为癌症治疗的支柱，并有望最终成为治愈肿瘤的终极武器。 6种复合免疫疗法之所以令全球科学家振奋，其中部分原因是因为一些接受过这些革命性抗癌治疗的非常晚期的转移性疾病患者也能够获得显着和持久的反应。以晚期NSCLC患者初始治疗的临床试验长期结果显示为例，23％的患者生活了5年或更长时间，而既往晚期NSCLC患者的5年生存率不足5％。  6种复合免疫细胞疗法中6种免疫细胞如何协同工作？ NK细胞可以抑制细菌和病毒入侵，清除癌变、病变、衰老细胞，具有预防癌症和延缓机体衰老的功效，已被医学界公认为“人体的第一道屏障”。NK细胞又被称为自然杀伤细胞，是人体第三类淋巴细胞，NK细胞最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速地将外来异物（病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等）清除，但有时持有抗原的癌细胞也能逃脱。在人外周血中占淋巴细胞的5%-10%，作为免疫系统的核心部分，NK细胞是人体内最有价值的先天性免疫细胞。 杀手T细胞能破坏携带有证明自己“身份证”的癌细胞。但是，在多数情况下，癌细胞会隐藏掉证明自己的“身份证”，所以杀手T细胞无法完全击碎癌细胞，同时杀手细胞也被称为CTL细胞（细胞毒性T淋巴球）。 树突细胞是已知体内功能最强、唯一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞，使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。因此，通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。 NKT细胞能解决杀手T细胞和NK细胞的问题，拥有两种性质的新型淋巴球。能找出未持「证」的癌细胞并攻击、击碎。是癌症治疗的终极武器，亦能修复因抗癌药或放疗而受伤的细胞。 γ・ΔT细胞是攻击癌细胞的另一个主要力量，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等，T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。γ・ΔT细胞用于以肺癌和多发性骨髓瘤为首的各种各样的癌症。  癌症研究处在一个令人振奋的时代，近年来在癌症基因组学和免疫学研究的发现成功建立起了癌症治疗的支柱——6种复合免疫细胞疗法。它为更多不同类型的癌症患者造福，从根本上改变对癌症治疗的观念。免疫细胞治疗是医学治疗癌症的前进方向，未来我们将不再惧怕“癌症”。 与传统治疗的作用机制不同，6种复合免疫细胞疗法的独特性在于其疗效上的持久应答及长期生存，应答模式上的非常规延迟应答及假性进展，由于非常规应答模式可能需要的新的评估终点，以及其独特的免疫治疗相关的副作用（irAE）。 免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的热点，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫疗法。与化疗和靶向治疗的作用机制不同，ICIs直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）及其配体的结合，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答，以达到抗肿瘤的作用。 1.持久应答及长期生存 抗肿瘤免疫反应是一个循环的过程，随着时间的推移可以继续增强和扩大，T细胞进一步识别肿瘤抗原并分化为成熟记忆T细胞。即使不存在肿瘤抗原刺激，也能杀死肿瘤细胞。长期的识别和免疫记忆有助于维持抗肿瘤免疫反应，从而获得长期的生存效益。  抗肿瘤免疫应答不断循环持续  免疫记忆 许多临床研究进一步证明了ICIs持久应答及长期生存的特点。6种复合免疫细胞疗法的临床试验的生存曲线呈“长尾巴”状，而且未出现疾病进展的患者生存时间较长。 长期生存：目前肺癌免疫治疗随访时间最长的生存数据来自nivolumab的CA209-003研究。其5年的随访结果表明，nivolumab单药治疗晚期NSCLC的5年生存率高达16%，相对于传统治疗提高了3倍。  CA209-003研究中的OS获益 此外，nivolumab全球III期临床试验——CheckMate017/057的3年随访显示，鳞状、非鳞状晚期NSCLC患者二线使用nivolumab的3年生存率分别为16%和18%。  CheckMate017和CheckMate057研究中的OS获益 今年在ASCO公布的keynote-001研究的4年随访显示，与docetaxel相比，pd-1抑制剂pembrolizumab可以提高晚期NSCLC患者的4年生存率。此外，101名患者接受了一线治疗，其中一线和后线治疗的4年生存率分别为27.2%和16.4%。PD-L1阳性的NSCLC患者，无论是初治还是后续治疗，经pembrolizumab治疗均可延长其生存期。  Keynote-001研究中，不同PD-L1表达水平的OS获益 持久应答：CA209-003研究中，75%的患者在经过nivolumab治疗后没有接受其他治疗，在最后一次随访中也未发现疾病进展。checkmate017研究中，使用nivolumab的鳞状NSCLC患者的3年中位缓解时间（DoR）为25.2个月，26%的患者在3年随访时中仍然处于持续缓解状态。 CheckMate 057研究表明，非鳞状NSCLC患者的DoR随着随访时间的延长而增加（1年随访时DoR为17.2个月，3年随访时DoR增加到18.3个月），23%的患者在3年随访时仍然处于免疫应答状态。 Checkmate 003/keynote-010研究表明，治疗2年后，使用PD-1抑制剂治疗2年后停药，大多数患者仍可产生免疫应答。Checkmate 069研究表明， nivolumab和ipilimumab联合使用治疗黑色素瘤，即使因毒性反应而停用药物，治疗效果仍然可以持续一段时间。 2.非常规应答模式 传统的癌症治疗后会导致三种肿瘤体积或径向改变：肿瘤体积或单个直径缩小（有效）；肿瘤生长（疾病进展）；肿瘤体积或径向不变（稳定）。相比较而言，免疫治疗会增加延迟应答和假性进展两种模式。 延迟应答：临床上将治疗12周之后出现治疗疗效的现象归类为延迟应答。药物化疗疗效快，可根据临床给药1～2轮后的临床疗效直接预测化疗方案完成后的疗效。由于免疫治疗独特的作用机制，在治疗后可能不会立即引起可测量到的肿瘤收缩，而是在数周至数月后才生效。一般来说，免疫治疗延迟应答的比例很低。例如，checkmate 017/057和keynote-001研究表明，总体上看，免疫治疗的起效的时间与化疗基本相同，平均值约为2.2个月左右。 假性进展：免疫治疗后，一些患者在放射学检查时可能观察到肿瘤病灶增大或出现新的病灶。经活检证实，坏死或T细胞浸润伴随着肿瘤负荷的减少，然后病灶继续缩小。这种非常规的临床现象被认为是假性进展。  假性进展 同样地，假性进展在免疫治疗中并不常见。一项对接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的3年回顾性研究发现，228例患者中有50例（9%）发生假性进展。AK研究中，3.6%的患者发生了假性进展，在进展后继续接受atezolizumab治疗后7%的患者靶病灶持续缩小（进展后缩小>30%），49%的患者在持续使用atezolizumab治疗后靶病灶稳定。CheckMate066\067汇总分析显示，在进展后继续接受nivolumab治疗后28%的黑色素瘤患者靶病灶收缩率大于30%。 我们可以从身体状况、系统症状、肿瘤增大症状、肿瘤大小（基线、新病灶、活检）等方面识别疾病进展（PD）和假性进展。例如，通过影像学发现肿瘤病灶增大，但患者的PS评分并没有下降，症状也没有恶化，这可能是一个假性进展。另外，通过活检可以发现PD的病灶增大是由于肿瘤细胞增生，而假性进展则是由于T细胞的浸润。  疾病进展和假性进展的区别 3、适宜的评价标准 由于肿瘤免疫治疗的特点，根据传统的疗效评价体系（WHO标准和Recist标准）对肿瘤免疫治疗疗效进行评价，往往会由于肿瘤体积无明显变化而得出无效的结论。例如，使用Recist标准认定为PD，但继续治疗后肿瘤进一步缩小。因此，传统的WHO标准和Recist标准已不适用于肿瘤免疫疗法。肿瘤免疫疗法需要一个更合理、更可行的新的评价标准。 目前，irRC标准和iRICOST标准常用于肿瘤免疫疗法的疗效评价，这两个标准分别从WHO和Recist标准中得到了改良。当靶病灶进展并出现新病灶时，都需要再次确认才能评估为PD。对于影像学PD，irRC标准要求4周内进行再确认，iResist标准要求4-8周内再确认。 然而，这两个评价标准仍存在局限性。例如，irRC标准具有测量的变异性，通过二维测量来量化肿瘤负荷，出现25%的增加才会被定义为PD，但二维测量具有变异性。另一个限制是irRC或iRICOST标准对确认PD的时间范围造成的。由于假性进展和延迟应答的时间范围可能比目前假设的要广，假性进展可能会在确诊为irRC-PD或iRICOST-PD后出现。 |
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