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近日，一种新的多发性硬化（MS）亚型被命名为髓皮质型MS（Myelocortical MS，MCMS），其特点为皮质神经元退行性变与脑白质脱髓鞘无相关性。脑白质脱髓鞘是MS的标志性改变，而神经元退行性变是致残的主要原因。既往认为脱髓鞘可导致神经元退行性变，但尚缺乏相关依据。在炎症介导的脱髓鞘过程中，轴索可发生断裂，很多慢性脱髓鞘的轴索也可以发生退行性变。MRI上发现的脑白质T2高信号病灶对于MS的诊断非常重要，也可反映疾病活动性和疾病修正药物的疗效。然而大约只有55%的T2高信号病灶是脱髓鞘病变。当MRI缺乏脱髓鞘表现时，脑白质脱髓鞘和神经元退行性变的关系值得商榷。 虽然MS被认为是一种脑白质病变，但近期多项研究发现MS患者尸检脑组织存在广泛皮质脱髓鞘改变。主要包括两种皮质病灶，灰白质交界区和软脑膜下区。灰白质交界区包括皮质下白质和皮质较下层。软脑膜下病变（最多见的皮质病变类型）从软膜表面开始延伸，最常终止于皮质III或IV层，并跨过数个脑回。多项研究探讨了皮质脱髓鞘和皮质神经元减少的关系，大部分显示脱髓鞘皮质区和未脱髓鞘皮质区的神经元密度无显著差异。皮质萎缩是MS患者神经系统残疾最佳的MRI预测因子之一，可早于白质萎缩出现，也可以独立于脑白质病灶存在。皮质萎缩可以是MS早期的表现，即使在白质病灶很少的患者中亦可出现。 美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的Bruce Trapp及其同事通过对MS患者大脑尸检来研究脱髓鞘和神经元退行性变的关系。该研究纳入其院内100例MS死亡患者，并对其进行快速尸检，在尸检前进行MRI扫描。髓皮质型MS和经典型MS患者的临床资料和死后MRI扫描被去除标签，分别送至神经科专家和神经影像专家，进行盲法评估和分类。在对所有患者临床资料和MRI检查进行分析后，神经科和神经影像专家一致认定所有患者均可诊断为MS且排除NMO的可能，但是无法分类至经典型MS或髓皮质型MS。 研究者将全脑切成厘米级层厚的平片，根据脑白质变色情况分为经典型MS和髓皮质型MS（图1A-B）。大体病理发现12例患者的脑白质无肉眼可见的病灶，将其归类为髓皮质型MS。在余下的经典型MS患者中，根据年龄、性别、病程、MRI、EDSS评分等匹配出12例进行对比分析。从两组患者脊髓的四个节段中各取一厚为30μm的切片，通过抗PLP染色判断是否存在脱髓鞘病灶。通过与正常髓鞘（图1C）相比，经典型MS（图1D）和髓皮质型MS（图1E）的脊髓切片均可见明显脱髓鞘。与正常脑组织（图1F）相比，经典型MS（图1G）和髓皮质型MS（图1H）的软脑膜下皮质区均可见脱髓鞘，可累及多个脑回，但不延伸累及皮质下白质。 
（图1：经典型MS和髓皮质型MS的脱髓鞘表现） 经典型MS和髓皮质型MS两组患者的死亡年龄和致残程度（通过EDSS评分）无显著性差异（p=0.18，详见表1）。死亡至尸检的中位时间（验尸间隔），髓皮质型MS组明显长于经典型MS组（p=0.0326，表1）。 表1 经典型MS和髓皮质型MS的临床资料对比 类别 | 经典型MS | 髓皮质型MS | 病程类型 | 继发进展型8例、原发进展型4例 | 复发缓解型2例、继发进展型8例、原发进展型2例 | 性别（男:女） | 7:5 | 6:6 | 种族 | 11个白人、1个非裔美国人 | 10个白人、1个非裔美国人、1个西班牙裔或拉美裔 | 死亡年龄（岁） | 62.75±10.38 | 68.00±17.29 | 总病程（年） | 28.28±8.32 | 25.44±13.48 | 死前EDSS评分 | 8.0（IQR 7.9-9.0） | 8.0（IQR 7.5-8.0） | 死后尸检时间（h） | 5.25（IQR 4.90-7.15） | 7.93（IQR 6.36-9.67） |
IQR：四分位差 经典型MS组大脑半球白质病灶中位数显著高于髓皮质型MS组。经典型MS组大脑半球白质病灶的平均体积亦显著大于髓皮质型MS组（表2）。经典型MS和髓皮质型MS两组在脱髓鞘的脊髓节段数量上无明显差异。然而，经典型MS组脊髓脱髓鞘病灶面积占比显著大于髓皮质型MS组（表2）。在被检测的5个皮质区中，经典型MS组软脑膜下皮质病灶中位数显著大于髓皮质型MS组，但两者在软脑膜下皮质区病灶面积占比上无明显差异（表2）。 在7μm厚石蜡包埋甲酚紫染色的脑组织切片中（图2A-B），髓皮质型MS组脑皮质第III、V、VI层神经元密度显著少于正常对照组。跟正常对照组相比，经典型MS组脑皮质第V层神经元密度显著下降，而第3、6层无明显差异（表2）。而经典型MS组和髓皮质型MS组在这三层中的神经元密度均无明显差异。在抗PLP染色的切片中，经典型MS组脑白质存在明显脱髓鞘病灶（图2C），而髓皮质型MS无白质脱髓鞘病灶（图2D）；而两者的软脑膜下皮质区均存在脱髓鞘病灶（图2C-D）。在被检测的5个皮质区中，经典型MS组平均皮质神经元密度与白质脱髓鞘呈负线性相关，而髓皮质型MS组两者无相关性（图2E）。不管是经典型MS还是髓皮质型MS，皮质神经元密度均与软脑膜下皮质脱髓鞘无相关性。 患者死后的MRI检查（图3）显示，虽然髓皮质型MS在病理上缺乏脑白质脱髓鞘病变，但MRI的T2WI、T1WI和MTR（magnetisation transfer ratio，磁化传递率）上均可见异常信号。髓皮质型MS组和经典型MS组在总T2病灶体积和总T1病灶体积上无显著差异；经典型MS的总MTR体积显著大于髓皮质型（表2）。经典型MS的全脑实质占比、脑白质占比和灰质占比均显著小于髓皮质型MS组和正常对照。与正常对照相比，两组MS的皮质厚度均显著下降，以经典型MS组更薄（表2）。两组MS的T2病灶在空间分布上无显著性差异。 表2 髓皮质型MS、经典型MS和正常对照的组织病理学和MRI资料
| 髓皮质型MS | 经典型MS | 正常对照 | 大脑白质 | 半球病灶数 | 0.5（0.0-1.0）；p＜0.0001 vs 经典型MS | 10.0（4.5-19.0） | - | 半球病灶体积（cm3） | 0.4（0.26）；p=0.0068 vs 经典型MS | 14.14（14.34） | - | 脊髓 | 脱髓鞘的节段数 | 2.00（2.00-3.00）；p=0.5000 vs 经典型MS | 2.50（2.00-3.25） | - | 每个节段脱髓鞘面积占比 | 8.0%（8.4%）；p=0.00001 vs 经典型MS | 26.0%（22.0%） | - | 每个患者脱髓鞘面积占比 | 3.81%（1.72-7.42%）；p=0.0083 vs 经典型MS | 13.81%（6.51-29.01%） | - | 大脑皮质 | 软脑膜下区病灶数 | 2.00（1.00-3.75）；p=0.0163 vs 经典型MS | 4.00（3.25-5.00） | - | 每个切片软脑膜下区病灶面积占比（%） | 23%（22%）；p=0.5126 vs 经典型MS | 20%（20%） | - | 每个患者软脑膜下区病灶面积占比（%） | 4.45%（2.54-10.81%）；p=0.5512 vs 经典型MS | 9.74%（1.35-19.50%） | - | 5个皮质区神经元密度，神经元数量（/mm3） | 第3层 | 349.8（51.9）；p=0.0104 vs 正常对照；p=0.2040 vs 经典型MS | 381.5（58.2）；p=0.1346 vs 正常对照 | 419.0（43.6） | 第5层 | 355.6（46.5）；p=0.0006 vs正常对照；p=0.1533 vs 经典型MS | 392.5（59.0）；p=0.0182 vs 正常对照 | 454.2（48.3） | 第6层 | 366.6（50.9）；p=0.0049 vs正常对照；p=0.2220 vs 经典型MS | 401.7（74.7）； p=0.0589 vs正常对照 | 458.3（48.4） | MRI | 总T2病灶体积（mL） | 25.32（14.38）；p=0.0578 vs经典型MS | 44.36（27.66） | - | 总T2病灶体积（mL） | 11.81（7.69）；p=0.0591 vs经典型MS | 23.92（16.44） | - | 总MTR病灶体积（mL） | 11.20（7.18）；p=0.0388 vs经典型MS | 24.83（16.43） | - | 全脑实质占比 | 0.80（0.02）；p=0.2190 vs正常对照；p=0.0006 vs 经典型MS | 0.75（0.06）；p＜0.0001 vs 正常对照 | 0.84（0.03） | 脑白质占比 | 0.32（0.03）；p=0.3766 vs 正常对照；p=0.0129 vs 经典型MS | 0.30（0.02）；p=0.0019 vs正常对照 | 0.33（0.01） | 脑灰质占比 | 0.48（0.03）；p=0.4194 vs正常对照；p=0.0129 vs 经典型MS | 0.45（0.05）；p=0.0019 vs 正常对照 | 0.51（0.02） | 皮质厚度（mm） | 2.97（0.27）；p＜0.0001 vs 正常对照；p=0.0168 vs 经典型MS | 2.70（0.36）；p＜0.0001 vs 正常对照 | 3.75（0.19） |
（图2：A：1例经典型MS患者甲酚紫染色的冠状位脑组织切片；B：分别取大脑皮质第III、V、VI层来计算神经元密度；C-D：经典型MS和髓皮质型MS患者的髓鞘蛋白脂蛋白标记和脱髓鞘病变分布，蓝色代表白质脱髓鞘，粉色代表软脑膜下脱髓鞘；E：经典型MS组平均皮质神经元密度与白质脱髓鞘呈负线性相关，而髓皮质型MS组两者无相关性） 
（图3：A：髓皮质型多发性硬化；B：经典型多发性硬化；均为FLAIR） 在髓皮质型MS患者的MRI结果中找出31个T2-T1-MTR感兴趣区（异常信号）和46个看似正常白质区，并描绘在相应脑组织切片上（图4A-D）。T2-T1-MTR感兴趣区和看似正常白质区平均大小无明显差异（前者33.20±10.50mm2，后者31.10±7.9mm2）。46个看似正常白质区的病理学检查均未见脱髓鞘改变。31个T2-T1-MTR感兴趣区中只有4个存在少量白质脱髓鞘改变，且面积小于5%。T2-T1-MTR感兴趣区的髓鞘面积占比小于看似正常白质区（0.95±0.10 vs 1.00±0.067，p=0.0235，Pearson相关分析，图4G）。两组之间的轴索（图4E-F）面积占比无明显差异（图4G）。T2-T1-MTR感兴趣区的平均轴索密度显著小于看似正常白质区（0.78±0.21 vs 1.22±0.23，p=0.0001）。T2-T1-MTR感兴趣区的平均轴索直径明显大于看似正常白质区（2.24±0.40 vs 1.94±0.25，p＜0.0001，图4G）。因此，T2-T1-MTR感兴趣区包含更多水肿的未脱髓鞘的轴索。虽然髓皮质型MS组患者死亡至尸检时间大于经典型MS组，但髓皮质型MS患者之间的死亡至尸检时间与轴索水肿无相关性（r=0.080，95%CI -0.58至0.68，p=0.83）。T2-T1-MTR感兴趣区的标准化MTR值在0.44至0.92之间，标准化T1信号值在0.61至1.00之间。轴索直径与标准化T1信号值（图4H）、标准化MTR值（图4I）存在负线性相关。与看似正常白质区相比，T2-T1-MTR感兴趣区也包含了更多的活化的小胶质细胞、活动性星形胶质细胞和血清蛋白。 
（图4：一例髓皮质型MS患者的脑组织切片[A]和对应MRI的T1WI[B]，T2WI[C]和MTR[D]；红圈代表看似正常白质区，蓝圈代表T2-T1-MTR感兴趣区。看似正常白质区[E]和T2-T1-MTR感兴趣区[F]轴索染色的脑组织切片；髓皮质型MS和经典型MS在髓鞘面积占比、轴索面积、轴索密度和轴索直径上的对比[G]；轴索直径与标准化T1信号值[H]、标准化MTR值[I]的相关分析） 髓皮质型MS的特点包括脊髓脱髓鞘、软脑膜下皮质脱髓鞘，但缺乏脑白质脱髓鞘的病理改变。此研究中髓皮质型MS占所有MS的12%。结果显示异常的脑白质信号并非都是脱髓鞘病变，对于髓皮质型MS，脑白质脱髓鞘病变和皮质神经元退行性变可以互相独立。组织病理学证实脑白质脱髓鞘并非髓皮质型MS的表现，而且没有发现髓鞘再生的依据。 在缺乏脑白质脱髓鞘病变的情况下，髓皮质型MS的皮质神经元密度和皮质厚度均比正常对照减少。因此，在髓皮质型MS中，脑白质脱髓鞘与皮质神经元减少无相关性。脊髓脱髓鞘或许是严重神经功能缺损的原因。若假设脊髓脱髓鞘通过跨突触机制使得皮质神经元减少，似乎是不太可能的，因为经典型MS脊髓脱髓鞘病灶是髓皮质型MS的3.6倍，但前者皮质神经元丢失更少。不管是经典型MS还是髓皮质型MS，皮质脱髓鞘均与皮质神经元减少无相关性。 既往关于MS的研究表明，83%的脑白质T2-T1-MTR感兴趣区是脱髓鞘病灶，伴轴索数量减少和直径增加。在这些慢性脱髓鞘病灶中，标准化T1值和MTR值下降与脱髓鞘的轴索水肿程度增加相关。在髓皮质型MS中亦存在类似的相关性，只是其水肿的轴索是包含髓鞘的（图4H和I）。T1WI低信号和MTR值变化与内含的自由水相关。轴索水肿使得自由水增加，是MS在MRI上信号变化的潜在原因。活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和血清蛋白也存在于髓皮质型MS的T2-T1-MTR感兴趣区，在缺乏脱髓鞘病变的情况下，亦是MRI信号变化的部分原因。小血管病也可以导致脑白质病变。但髓皮质型MS脑组织切片中未发现小血管病的病理学改变（腔隙和慢性梗死灶）。髓皮质型MS有2个T2-T1-MTR感兴趣区发现了少量区域血管周围的髓鞘变薄，符合缺血性改变。小血管损伤也可能微弱地参与了MRI信号的变化。脱髓鞘不是导致髓皮质型MS脑白质异常信号的原因，但我们目前不知道其髓鞘完整的原因，也不知道MRI上病灶边界清晰的原因。 [参考文献] 1. Trapp BD, Vignos M, Dudman J, Chang A, Fisher E, Staugaitis SM, Battapady H, Mork S, Ontaneda D, Jones SE, Fox RJ, Chen J, Nakamura K, Rudick RA.Cortical neuronal densities and cerebral white matter demyelination in multiple sclerosis: a retrospective study.Lancet Neurol. 2018 Oct;17(10):870-884. 2. Stys PK.Myelocortical multiple sclerosis: a new disease subtype?Lancet Neurol. 2018 Oct;17(10):832-834. 3. Trapp BD, Ontaneda D.Identifying a new subtype of multiple sclerosis.Neurodegener Dis Manag. 2018 Dec;8(6):367-369.
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