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PD1单药使用，在绝大多数晚期实体瘤中的有效率，大约只有20%上下（经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，有效率高达70%以上）。因此，寻找PD1起效的敏感基因和敏感蛋白，是最近研究的热点。PD-L1表达、TMB高低、TIL多少等这些常见的因素，大家已经很熟悉了。 有一些相对提的比较少的基因，很多病友不知道，比如PBRM1。去年的正月初一，著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本，进行了详细的分析：PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素，发现在治疗有效组和无效组，没啥区别。然后，他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1基因突变的比例，差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1基因突变，而无效组只有23%。接着，科学家又找了另外一个63人的队列，一模一样又做了一遍，结论如出一辙的：治疗有效组63%的患者携带PBRM1基因突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。 如果把两组数据，汇总在一起分析：携带PBRM1基因突变的患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！携带PBRM1基因突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍。 事实上，PBRM1基因突变在肾透明细胞癌中并不少见：超过40%的肾癌病友都有这个突变。而其他肿瘤中，根据大规模基因组测序数据，PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物相关基因突变发生率在20%左右。因此，有一大帮潜在的可能获益的病友，只是绝大多数病友并未注意到几个相关的“幸运基因“。 除此以外，近期又发现一个类似的预示着PD1敏感的神效基因——9p24.1扩增！2015年10月，一名51岁的阿姨被诊断为肠癌肝转移，同时携带有KRAS突变，在接受了新辅助化疗后顺利安排了手术。手术后4个月，疾病复发，甚至累及了胰腺，又做了一次姑息性手术；第二次手术后安排了放化疗进行巩固，结果放化疗结束后3个月疾病又复发了。二三线化疗基本没啥效果。走投无路的病人，尝试了PD1抗体治疗。其实这个病人TMB只有5，而且是明确的MSI阴性，通俗意义上并不是适合接受PD1抗体治疗。但是，没有其他更好的办法了，病人坚决要求试一试。 结果：接受PD1抗体药治疗后2周，患者肿瘤标志物明显下降，使用3个疗程后拍了第一次复查的CT——肿瘤明显缩小了！下图显示了这位患者在接受治疗前后肝脏转移灶的变化，红圈里颜色发黑的就是肿瘤，一开始一左一右两个大肿瘤，用药3周后已经缩小40%以上，用药一年多，肿瘤缩小超过80%，疗效一直维持。 紧接着，目瞪口呆的医生们拿患者的标本进行了深入的分析：原来这位患者是一个特殊的幸运儿，她的肿瘤携带9p24.1扩增这个特殊的PD1治疗敏感基因。此前，就有其他学者报道过改基因扩增的肠癌、乳腺癌等众多实体瘤，可能对PD1敏感——因为，该基因扩增会导致PD-L2表达上调；PD-L1表达高，对PD1是敏感的，这已经是尝试；现在越来越多的证据支持，PD-L2表达高，也是好事！ |
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