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译者：莫金桦（广州医科大学附属第三医院） 审校：王慰敏（西安交通大学第一附属医院） 本指南由加拿大传染病委员会制定，并经加拿大妇产科执行委员会和理事会(ECSOGC)认可。 细菌性阴道病是育龄期女性（妊娠和非妊娠）中最常见的下生殖道感染性疾病，也是导致阴道分泌物增多及恶臭症状最常见的原因。其与早产和胎膜早破性早产、自然流产、绒毛膜羊膜炎、产后子宫内膜炎、剖宫产术后伤口感染、术后感染以及亚临床盆腔炎等妇产科并发症显著相关。近日，加拿大妇产科医师学会发布了妊娠期细菌性阴道病的筛查和管理指南，目的是对妊娠期细菌性阴道病的筛查和管理方法进行循证医学证据综述。 建议 目前尚未达成共识是否对常规妊娠人群进行细菌性阴道病筛查或治疗，以防不良妊娠结局（如早产）。 1.对于有症状的孕妇，推荐根据症状进行检查和治疗。对于孕妇和非孕妇，诊断标准相同。（I-A） 2.对于有症状伴低风险不良妊娠结局的妊娠期细菌性阴道病，口服或阴道应用抗生素治疗均是可以接受的。（I-A） 3.无症状的妇女和没有确定存在早产风险的妇女，不应该接受细菌性阴道病的常规筛查或治疗。（I-B） 4.早产风险增加的妇女可能受益于细菌性阴道病的常规筛查和治疗。（I-B） 5.如果采取预防不良妊娠结局的治疗，则应每天口服甲硝唑500 mg，每日两次，共7天；或每天口服克林霉素300 mg，每日两次，共7天。 对于这种状况，不推荐局部（阴道）疗法。（I-B） 6.治疗一个月后应再次复测，以确保治愈。（III-L） 微生物学 正常情况下，阴道里的需氧菌和厌氧菌按一定比例组成阴道正常菌群，其中乳杆菌是正常菌群中的主要组成成分（占95％以上）。乳杆菌通过维持阴道中的酸性pH和保障生殖道环境过氧化氢的浓度，发挥着预防感染的作用。相比之下，细菌性阴道病是一种多菌群失调综合征，主要由乳杆菌浓度降低和机会致病菌增加（主要是厌氧或微型厌氧菌）所致。机会致病菌主要包括阴道加德纳菌、动弯杆菌、类杆菌、普雷沃菌和支原体。 患病率和流行病学 细菌性阴道病非常常见，确切的患病率在很大程度上取决于患病人群。在一项私密调查报告中显示细菌性阴道病的患病率在4％-17％之间，然而在妇科诊所（低收入和无保险女性占比例较高）却高达23%。大学发病率在4%-25%，然而，在参加性病门诊的妇女中，发病率高达61％。有研究报道，妊娠女性发病率为6%-32%，与非妊娠女性人群发病率相似。另外，加拿大一项妊娠患者的研究显示，细菌性阴道病的总发病率为14％。细菌性阴道病发病具有多种危险因素。种族、吸烟、性生活和阴道冲洗与细菌性阴道病密切相关，在黑人女性、性生活活跃女性以及使用阴道冲洗女性中更为常见。 诊断 细菌性阴道病是一种可以通过临床表现和病原学诊断的综合征，至今仍采用是Amsel等人在1983年出版的诊断标准，其中妊娠和非妊娠女性诊断标准相同。如果出现以下四种症状中的三种，则可临床确诊细菌性阴道病： 1.阴道分泌物均匀且粘稠 2.阴道pH值大于4.5 3.检测到线索细胞（阴道粘膜上皮细胞覆有一层很厚的细菌，以致细胞外围边界模糊不清） 4.加入氢氧化钾后的胺味（胺味实验阳性） 阴道分泌物革兰氏染色是细菌性阴道病最广泛和最常用的微生物诊断方法。革兰氏染色过程是将阴道分泌物收集在载玻片上，使其风干，在实验室中染色，并在油浸下检查细菌的存在。大多数实验室均采用相应客观的诊断方案对乳杆菌和致病菌进行量化计数和评分，根据评分确定感染是否存在。最常用的评分系统是Nugent评分。 细菌性阴道病的标准是大于等于7分， 4-6分认为是介于感染与正常之间，0-3分认为是正常。 筛查和管理 在妊娠过程中常出现阴道分泌物增多，可能是生理性的也可能是病理性的。当出现持续性令人困扰的阴道分泌物增多时，推荐进行下生殖道（宫颈和阴道）感染性疾病的筛查。如果确诊细菌性阴道病，则需要进行治疗。加拿大公共卫生署（PHAC）2006年出版的“加拿大性传播疾病指南”建议，每天口服甲硝唑500 mg，每日两次，连续一周，或口服克林霉素300 mg，每日两次，连续一周。指南还表明，在妊娠期使用甲硝唑是安全的，因为没有证据表明甲硝唑具有致畸或致突变性。尽管局部用药治愈率与口服治疗效果相似，但是对于早产预防没有效果（下文讨论），故不建议采用局部用药。有些妇女的治愈率较高，但复发率也高，故治疗一个月后需要再次复查，以确保是否治愈。 细菌性阴道病被公认为是妊娠不良结局（如早产和分娩、胎膜早破早产、自然流产、绒毛膜羊膜炎和产后感染如子宫内膜炎和剖宫产伤口感染）的危险因素。尽管细菌性阴道病与这些不良妊娠结局相关,但是一项对低危妊娠女性进行筛查和治疗的大规模研究中表明，不良妊娠结局早产的发病率并未降低。USPSTF（美国预防服务工作组）在2001年发表了一份声明，认为现有的证据不足以推荐或反对对高危早产妇女进行细菌性阴道病筛查，并且建议不需要对常规风险的妊娠女性进行筛查。HCGSTI（加拿大卫生部性传播感染指南）建议不需要对无症状或低风险女性进行筛查或治疗，但指出有证据支持对高危女性在妊娠12-16周进行筛查和治疗。 这些研究均探讨了妊娠期细菌性阴道病的筛查和治疗，评估了各种治疗方案的有效性，如探讨口服和阴道栓用甲硝唑和克林霉素在实现和维持治愈阴道炎中的效果。更甚，研究者对阴道菌群进行研究，探讨阴道菌群是否能降低早产以及改善细菌性阴道病相关的妊娠不良结局。这些研究结果有时难以解释，甚至相互矛盾。 妊娠期细菌性阴道病的干预后的效果 由于当前发表关于细菌性阴道病的治疗研究中，对治愈定义尚未统一，以致治疗的有效率差异很大。此外，对其病史研究发现，妊娠及非妊娠病人的复发率与随访时间相关，治愈率取决于随访评估的时间。 在口服治疗研究中，治愈率一直高于70％。Hauth等发现，细菌性阴道病病人口服甲硝唑和红霉素治疗2-4周后，70％的病人细菌性阴道病消除。McDonald等研究显示，每次口服甲硝唑400mg，每日2次，2天为1疗程，4周后治愈率为76％。Carey等人研究表明，口服甲硝唑剂量达2g后，78%的病人中阴道分泌物革兰氏染色显示阴道菌群正常化。Klebanoff及其同事报道，接受口服甲硝唑剂量达2g后，有78％的患者治愈。 在使用口服克林霉素的研究中，McGregor等表明，治疗2-4周后治愈率达92.5％。而Ugwumadu等发现，使用口服克林霉素300毫克每次，每日2次，连续五天，治愈率达到90％。 除了口服治疗研究，还有许多研究使用阴道制剂，最常见的是克林霉素乳膏，治愈率从33％到86％不等。Joesef等发现，对340例孕妇进行克林霉素乳膏与安慰剂的随机对照试验，在治疗两周后治愈率为85.5％。Kekki及其团队在对187例患者治疗一周后发现，66％的患者阴道菌群呈现出正常化。另外，Kurkinen-Räty等报道，51名妇女在治疗两周后，治愈率为33％。Lamont等对超过200名妊娠女性使用多种不同的治疗方案，分别在治疗三周和六周后，治愈率范围在71％-78％。然而，McGregor等进一步研究发现，治疗后一周时治愈率为90％，但治疗后四周时降至60％-70％，表明治愈率高低与随访的时间密切相关。 然而，对口服和阴道局部用药的治疗方案对比研究很少。Yudin团队对妊娠期阴道炎女性随机分成口服治疗组（口服甲硝唑500mg每次，每日2次，连用7天）和阴道局部用药组（甲硝唑凝胶置阴道，连用5天），发现两组的治愈率均高于70%，差异没有统计学意义。 治疗对妊娠并发症的影响 对妊娠期细菌性阴道病的治疗是否会影响不良妊娠结局（特别是早产）进行了多项研究。 尽管细菌性阴道病与早产有密切相关，但是这些治疗研究结果各异。导致这种文献缺乏明确性的原因,可能是由于各种研究的研究人群构成不统一（早产高风险和低风险孕妇），治疗方式不同（全身性和局部治疗）。另外，对细菌性阴道病和治愈的定义尚未统一也是重要原因。 早产低风险妇女 对研究的人群进行控制，招募普通人群避开那些早产风险增高的人群（如避开有人群风险背景的人群），研究结果表明对于筛查和治疗细菌性阴道病似乎没有任何益处。McGregor等将妊娠16-27周患有细菌性阴道病的患者随机分组接受阴道内克林霉素或安慰剂治疗。尽管对细菌性阴道病起到了足够的治疗和根除，但不良结局如早产和低出生体重在两组之间并无显著差异。类似地，Joesef等对妊娠14-26周细菌性阴道病患者随机分组进行局部克林霉素或安慰剂治疗，发现两组早产率没有显著差异。芬兰的一项研究发现，妊娠12周的细菌性阴道病患者在接受阴道内克林霉素治疗与安慰剂组相比早产率和产妇感染率均没有差异。意大利的一项研究报道，在患有细菌性阴道病的14-25周妊娠人群中随机进行局部使用克林霉素或安慰剂治疗，发现早产率、胎儿出生胎龄以及低出生体重在两组间并无差异。对早产低风险妇女进行口服治疗的研究结果与局部用药相似。两项大样本研究，McDonald等对879名妊娠24-29周患者随机分组进行口服甲硝唑或安慰剂，结果两组早产率没有差异；以及Carey团队研究报道，对1950名妊娠8-22周患者随机分组进行口服甲硝唑或安慰剂，发现早产率、低出生体重以及胎膜早破早产在两组间均无差异。 早产风险增加的妇女 虽然对低风险早产妇女的研究表明，治疗细菌性阴道病对患者不良结局并未带来益处，但是招募早产风险较高人群的研究结果更有希望符合预期。Morales等对80名具有早产病史的妊娠13-20周的细菌性阴道病患者，随机分组进行口服甲硝唑或安慰剂治疗。结果发现与安慰剂组相比，治疗组妇女的早产、低出生体重婴儿和胎膜早破早产的住院率均明显下降。 Hauth等表明，有早产史或低孕前体重史的妊娠期细菌性阴道病患者，在接受口服甲硝唑和红霉素治疗后早产率明显低于安慰剂组。在McDonald团队和 Carey团队的研究中研究人群均为普通人群（非高危），而Hauth团队研究的是较高危人群（有早产史）。正如已经指出的那样，处于早产低风险的妇女没有从治疗中获益。 在Carey等研究表示，早产低风险或高风险人群进行治疗对改善妊娠结局并无益处。 然而，在McDonald团队研究表明，对有早产史的患者随机分组接受口服甲硝唑或安慰剂治疗，结果治疗组早产减少了约50％。在涉及5888名妇女的15项治疗研究的综述中，有早产史患者在接受治疗后胎膜早破早产率和低出生体重的发生率发生了显著性下降，但对早产率没有影响。然而，在同一篇综述中，2387例妊娠20周前接受了5项试验的患者，其早产风险却出现显著降低。最后，对14项关于妊娠期细菌性阴道病治疗的随机对照试验进行meta分析发现， 对于普通人群或其他高风险接受抗生素治疗的亚组人群，早产和其他不良妊娠结局风险并未降低。 与这些预期结果相反的是，另有部分研究表示，使用甲硝唑治疗实际上可能增加早产率。Shennan 等报道，胎儿纤连蛋白阳性的妊娠妇女在随机接受甲硝唑或安慰剂分组治疗，发现甲硝唑组早产率明显高于安慰剂组。然而，细菌性阴道病在两组中的比例只占小部分。治疗对预防早产的meta分析发现，孕中期接受甲硝唑或安慰剂治疗，甲硝唑组的早产率高于安慰剂组。 治疗方式和早产预防 尽管阴道局部治疗方案在根除妊娠期细菌性阴道病已被证明是有效的，但对预防早产方面却是无效的。Lamont等研究报道了例外，对妊娠13-20周的妇女随机分组进行阴道内克林霉素乳膏或安慰剂治疗，发现相比安慰剂组，早产明显降低（4% vs. 10%）。如上所述，虽然许多研究很好的阐述了口服治疗对妊娠期细菌性阴道病降低早产率方面的作用，但仅仅是在具有早产病史的条件下。一项探索口服或阴道方式给药对低风险和高风险女性效果的meta分析发现，所有女性，高风险（具有早产病史）女性以及低风险女性治疗后在降低早产方面并无显著差异。然而，那些有过早产史且接受口服治疗至少7天的女性，其早产率明显降低（OR 0.42; 95％CI 0.27,0.67），但接受阴道局部治疗的女性并未获益。同样，在Cochrane综述中，阴道使用抗生素对相关早产指标没有影响。尽管许多研究者推测，细菌性阴道病需要对上生殖道和下生殖道相关器官的系统性治疗，从而起到治疗和预防早产作用。但目前仍不清楚阴道治疗为何不能像全身治疗那样为预防早产提供相同的益处。 |
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