近年来，有关口服抗菌药物导致患者过敏性休克死亡的消息，时常见诸报端。而2018年底，上海一起头孢过敏致死案，再次引发了大众对抗菌药物皮试的关注。
这不，前几天刚一上班，实习医生小李就向我提出了一个既简单又复杂的问题：“老师，口服抗菌药物究竟要不要皮试呢”？ 说其简单，是因为这一问题目前已有了官方的“标准答案”；而说其复杂，则是因为有关该问题的争论，数十年来一直没有间断；而且上述“标准答案”很可能不是最终的“正确答案”。 为了解答这个困惑，笔者查阅相关文献，梳理了5个关于“口服抗菌药物皮试”问题，希望能对读者有所裨益。 口服抗菌药物过敏，临床多见吗？口服抗菌药物皮试的问题，目前主要涉及“青霉素类”和“头孢菌素类”药物。其它口服抗菌药物因缺少适当皮试方法或罕有严重过敏反应等原因，多不存在这方面的争论。 另外，文献中报告的结果存在很大差异，且大都以注射类药物为主要研究目标，口服抗菌药物的过敏反应发生率仍缺少准确数据。 1. 青霉素 WHO统计，包括注射剂型在内的青霉素类药物的过敏反应发生率约为0.7%～10%，过敏性休克发生率约为0.004%～0.04%。美国新近一篇文章报告的青霉素类药物过敏反应发生率则为0.5%~2%。[1] 此外，也有文献认为青霉素类药物的过敏率为5%~10%，过敏性休克的发生率为4~15/10万，死亡率为1/（3.2~10）万。[2,3] 通常认为，由于消化道这一“关卡”的阻挡与代谢，口服青霉素类药物发生过敏反应的几率会少于注射剂型。 而我国卫生部于上世纪90年代组织的数万例多中心口服青霉素安全性试验结果也表明，口服青霉素类药物的不良反应主要为药疹、胃肠不适、头昏等，发生率为0.67%~ 2.5%, 无1例过敏性休克发生。 因此, 当时认为使用青霉素类口服制剂无需作皮试。一些生产企业还在其青霉素类口服制剂的外包装及说明书上加注了“免做皮试”的字样。[4~7] 可随着该类制剂的广泛应用，由其导致的严重过敏反应时有发生。因此，我国药品监管部门经过重新论证后，自1999年10月起即不在允许各类口服青霉素标示“服用前免皮试”字样。[8] 而这可能就是目前相关文件要求口服青霉素类药物必须皮试的原始依据。 那么，口服青霉素类药的过敏率真的高吗？检索中国知网（1995~2016）发现： 口服青霉素V钾片、阿莫西林引发的过敏性休克及死亡分别为15例、1例和22例、6例；未检索到由阿莫西林克拉维酸钾片所致的过敏性休克及死亡病例。 同样，来自英国的数据显示： 35年间约1亿人次无皮试服用阿莫西林，但并无一例患者因过敏反应而死亡。[9] 这些数据均表明，口服青霉素类药物所致的严重过敏反应或死亡并不常见。 2. 头孢菌素类 根据国外数据，头孢菌素类药物过敏反应的发生率为1%~7%；过敏性休克的发生率为0.0001%~0.1%。 就是说在7千~2.5万人次服用时才有一例发生；过敏反应死亡率则为1/（5~6）万。这一比例（包括注射剂型）甚至较喹诺酮类药物低。 尽管目前单纯评估口服头孢菌素类药物过敏的研究仍然少见，但这些数据也足以表明其发生率很低。[2,3] 口服抗菌药物，要做皮试——支持方观点1. 皮试可以有效减少口服抗菌药物所致的速发型过敏反应，从而保障患者用药安全。 2. 由于药品理化特性、药品质量、人群特点等方面的差异，国外数据未必完全适合中国。 3. 国家监管部门、药品说明书、以及医疗机构等，有针对口服抗菌药皮试方面的要求，如不严格遵守，将属违法或违规操作，需要承担相应的不利后果。 4. 口服抗菌药的严重过敏反应虽然少见，但毕竟存在，其一旦发生，容易面临法律诉讼，并承担高额经济赔偿。 口服抗菌药物，可以不做皮试——反对方观点1. 皮试仅能预测“由IgE介导的速发型过敏反应”，皮试存在较高的假阴性和假阳性率 假阳性会影响患者的抗菌药物选用；而假阴性有可能让医护人员放松警惕，进而影响患者的抢救效率。 2. 不规范的皮试操作对皮试准确性影响大。 有研究显示，即使是科学、规范的青霉素类试，其预测准确率也只有60%左右。其中阳性预测值仅为50%，阴性预测值为97%~99%；而头孢类药物皮试的准确率更是小于30%。但我国许多医疗机构的皮试工作并不规范，其准确性可能更低。 3. 口服抗菌药物的严重过敏反应发生率远低于注射剂型，对于口服该类药物的大量人群全面进行皮试将导致大量的人、财、物力浪费，成本/效益过低。 4. 如何进行皮试，目前没有公认的可信方法。 例如头孢菌素类药物，结构各异，主要致敏原目前仍不清楚，许多口服制剂还无对应的注射剂型。 5. 在临床实践中，国、内外众多医疗机构对于口服抗菌药物均不进行皮试，但其严重过敏反应率或死亡率与其他千余种药物相比，并无显著差异。 6. 目前要求对口服青霉素类药物进行皮试的有关文件及药物说明书等，并没有提供坚实、可信的理由或循证依据。 7. 如其事倍功半地进行大规模皮试筛查，不如有的放矢地做好预防和抢救工作，来的有效和经济。 官方意见怎么说？尽管争论一直在持续，但针对抗菌药物的皮试问题，我国官方其实已经给出了标准答案： 1. 口服青霉素，建议皮试 2015版《中华人民共和国药典 临床用药须知》和《抗菌药物临床应用指导原则》均明确指出：无论采用何种给药途径（包括口服和注射等），青霉素类药物使用前均须进行皮试试验。[10,11] 而国内的口服青霉素类药物说明书，也都明确要求用药前必须详细询问患者的药物过敏史，并进行青霉素皮肤试验。 2. 口服头孢，不建议皮试 与青霉素类药物不同的是，我国尚未见任何国家层面的法律、法规、部门规章或药物说明书要求或推荐使用口服头孢菌素类药物前必须进行皮试。 因此，上述这些具有法律、法规地位的重要文件已经给出官方的标准答案，即：
“口服青霉素类药物前必须进行皮试；而口服头孢菌素类抗菌药物不要求皮试。”
参考文献： 1..Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review.JAMA 2019 Jan 15;321(2):188-199. 2. Principles and Practice of Infectious Diseases.7th.Churchill Livingstone.Philadelphia. 3.A practical Approach to Infectious Diseases 4th.Little Brown and Company. 4.万例口服青霉素VK 不良反应的观察.中华内科杂志, 1996, 35(5):329-330 5.口服青霉素V 10045 例不良反应分析.中国新药杂志, 1998, 7(3):363-365 6.对10374例青霉素V 片剂安全性评价的多中心研究.中国新药与临床杂志,1998, 18(3):142-144 7.口服阿莫西林胶囊10004例不良反应观察.中国抗生素杂志, 1999 , 24(2):113-115 8.国家药品监督管理局.药管注［1999］288号文。 9. Aberer W,et al. Moving Toward Optimizing Testing for Penicillin Allergy.J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May - Jun;5(3):684-685. doi: 10.1016/j.jaip.2017.03.020. 10.《抗菌药物临床应用指导原则》（国卫办医发〔2015〕43 号文附件）：http://www./yzygj/s3593/201508/c18e1014de6c45ed9f6f9d592b43db42.shtml 11.国家药典委员会.临床用药须知[ M] .北京:人民卫生出版社, 2015
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