|
这里给大家介绍一个不可逆EGFR T790M抑制剂（1）的合成路线改进 经过改进，避免了胺的保护 化合物1的初始合成路线： 其中脱SEM保护基，首先生成羟甲基，在脱羟甲基的时候，产生了较多的杂质，不好除去。其中含有部分胺甲醛杂质，对11,12的分离造成很大的干扰。 于是开发了一条不需要保护基的路线，大大地提高了总收率（从5%到34%） 第一条路线的总收率为5%（8步），第二条路线的总收率为34%（6步） 经过更换路线，总收率大幅度提升。 总结： 1. 原始路线脱保护基产生明显的杂质不好除去，最终收率明显降低，新路线开发了免保护基保护，路线更简单，收率也更高。物美价廉的方式还是有的，尽量在路线开发中，去掉繁琐的保护策略，没有最好，只有更好。 2. 调整反应顺序是经常使用的技巧，也是非常实用的招数。很多时候，调整下反应顺序，不通的路线就通了，常用杀手锏之一。 3. 文中主要构建了三个键 C-C, C-O,C-N， 对应的有Cl， Cl， I三个官能团。文中三个官能团的选择性反应还是非常值得思考的 a. 活性顺序 b. 兼容性问题 对于卤素的反应，既可以通过金属催化偶联，也可以通过芳香亲核取代，这里有三卤素，需要有合适的反应顺序才能将效果最大化。C-C基本只能考虑金属催化偶联了。但是在偶联的过程中，另外两个氯原子会不会受影响，这个需要考虑。嘧啶氯，活性顺序4位>2位>5位，所以优先把4位C-O键构建好。基本2位Cl还是非常坚挺，可以抗住Pd催化Negishi偶联。 4.化学的神奇，有时候不在于你懂得了多少，而在于你试成了多少。多试，或许你可以发现一些新奇的东西，从而打开新的天地。化学，是靠试出来的，人的认知，大部分情况都是马后炮。 文中18亲电性预测： 相关OPRD文献支持：OPRD,2012, 16, 148 |
|
|
