嗜血细胞综合征的诊断,你知多少？

病例一

 患者女，28岁，以发现白细胞减少4年余，反复发热2月不能缓解而就诊于山东省某三甲医院，血常规示WBC 3.32×109/L，Hb 100g/L，PLT 196×109/L，肝功能ALT 105.8U/L，AST 82.1U/L。入院检查骨髓细胞形态学、染色体、相关基因、流式细胞学及病理活检均未见明显异常，骨髓培养出非发酵棒状杆菌，铁蛋白（Fer）725ng/ml，CA125 234.5U/ml，EBV（-），PET-CT示双肺有感染性病变、淋巴结肿大、脾大。

用甲泼尼龙16mgQd治疗，伏立康唑、哌拉西林舒巴坦抗感染治疗1月余，但患者仍反复高热，血象持续下降，为进一步诊治入院，入院后检查WBC 1.35×109/L，RBC 2.44×1012/L，Hb 63g/L，PLT 20×109/L，ALT 79.9U/L，AST185.1U/L，HS-CRP 104.1mg/L，Fbg1.91g/L，LDH 2045.1U/L，Fer 2347ng/ml，查肺CT示间质性肺炎，预亚胺培南抗感染，甲泼尼龙退热，重组人粒细胞集落刺激因子升高白细胞。

因临床高度怀疑嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome,HPS），后完善相关检查：Fbg 3天内进行性降低为1.18g/L，甘油三酯（TG）升至4.16mmol/L，可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）31640pg/ml，EB病毒核酸定量检测3.545×103，D-二聚体7.13mg/L，根据上述检测结果，明确诊断为嗜血细胞综合征后，采用地塞米松、依托泊苷治疗，加替加环素、伏立康唑抗感染，继续补充白蛋白、丙种球蛋白支持，输注红细胞和机采血小板。持续治疗20天，患者各项指标未恢复，病情危重，家属要求出院，后失访。

病例二

患者女，76岁，2月前无明显诱因突觉乏力并自觉右腋下淋巴结肿大伴疼痛3天就诊于北京某三甲医院，体温38℃~39℃，B超示双腋下、颈部等多部位淋巴结肿大，血常规示WBC 2.48×109/L，Hb 126g/L，PLT 112×109/L，发病9天后为求进一步诊治入院，入院时血常规结果为WBC 1.57×109/L，Hb 87g/L，PLT 103×109/L，肝功能结果为ALT 50.7U/L，AST 102.7U/L。Fbg 1.65g/L，TG 2.5mmol/L，LDH 741.07U/L，后行左侧颈部淋巴结活检，病理活检、免疫组化及基因重排结果证实为T淋巴母细胞性淋巴瘤，预相应的化疗方案并辅以抗感染、血制品支持治疗，在治疗期间患者仍间断发热，血常规结果持续降低。

肝脏酶学指标不断升高，一个月后又出现了酶胆分离，肾功能不断恶化，血常规结果为WBC 0.1×109/L，Hb 67g/L，PLT 5×109/L，甘油三酯升至6.1mmol/L，Fer 1666ng/ml，Fbg0.87g/L，后完善sCD25、NK细胞活性等检查随即被确诊为肿瘤相关性嗜血细胞综合征，加用地塞米松、依托泊苷治疗，但病情仍不断恶化，1周后死亡。

病例三

患者女，41岁，因发热就诊，自述有血细胞减少病史2年余，检测结果不详，偶有发热时血细胞减少更加明显，患者本人未重视，未做过进一步检查。本次血常规示WBC 0.95×109/L，Hb 109g/L，PLT 12×109/L，CRP 59mg/L，医生给予抗感染2周，患者仍间断发热，后用激素5天，效果不佳，此时检测Fbg 1.65g/L，TG 3.25mmol/L，血涂片镜检偶见分类不明细胞，建议骨穿。

血液科会诊后高度怀疑嗜血细胞综合征，建议住院治疗，但患者要求回安徽原籍治疗，后在当地三甲医院骨穿结果示增生减低，可见嗜血现象，考虑HPS。遗憾的是患者4天后死亡。

尽管上述3个病例的原发病可能是感染、肿瘤，亦或自身免疫性疾病等，但其共性是患者均有不明原因发热超过1周，2系以上血细胞减少，脾大（例3脾不大）。甘油三酯增高而纤维蛋白原减低，铁蛋白超过500ng/ml（病例3未查，但其骨髓可见嗜血现象），最终罹患的均是HPS，该病发展迅速，预后差，死亡率高。因此，不管是临床医生，还是实验室技术人员，均需提高对有类似临床症状和实验室检查指标的认识，做好诊断和鉴别诊断，避免误诊和漏诊的发生，挽救患者生命。下面就HPS的相关知识做一介绍。

概述 嗜血细胞综合征

有人又称噬血细胞综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），由Risdall等人于1979年首先报道，是一类由原发或继发性免疫异常导致的单核巨噬系统反应性增生的组织细胞病。

HPS病情凶险，如不经积极治疗，患者多在几月内死亡。近年来发病率有上升趋势，可以影响各个年龄人群，不仅发生在先天性遗传易感性免疫缺陷患者，也在越来越多的持续性感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病的患者中发现，因此涉及多学科交叉，在我院应该重点关注本病的是发热门诊、风湿免疫科、血液科、肿瘤科、肺病科和儿科等。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。

分类

HPS根据发病机制分为原发性和继发性两大类。

原发性HPS是一种常染色体或性染色体隐性遗传病。2/3的患者在1岁之前发病，病死率高，预后极差。继发性HPS比原发性HPS发病率明显增多，可发生于各年龄段。

按病因分为以下四类：

①感染相关HPS：是继发性HPS最常见的形式，包括病毒、细菌、真菌、立克次体及原虫感染等，其中EB病毒感染是最主要的诱因。

②肿瘤相关性HPS：主要是血液系统肿瘤，可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。其中淋巴瘤相关HPS最为常见，由于原发病可能较为隐匿，特别是淋巴瘤患者，故极易将其误诊为感染相关性嗜血细胞综合征。HPS也在少数实体肿瘤患者中发生。

③巨噬细胞活化综合征（MAS）：是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症，多见于系统性青少年型类风湿性关节炎患者。在慢性风湿性疾病的基础上，患者出现发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常及中枢神经系统病变等嗜血细胞综合征的表现。目前认为超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与HPS相关。其中，全身性青少年特发性关节炎是MAS最多见的病因，其次还可见于系统性红斑狼疮（SLE）和成人斯蒂尔病（AOSD）。

④其他类型的嗜血细胞综合征：妊娠、药物、器官移植和造血干细胞移植也可诱发HPS。罕见的HPS诱因还包括代谢性疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良、多种硫酸酯酶缺乏和脂质贮积病等。

临床表现

HPS的临床表现常缺乏特异性，患者常有发热、肝脾肿大和血细胞减少、乏力、食欲减退、体重减轻等表现。部分患者可有消化系统、呼吸系统，亦或神经系统症状。少数患者病程中可伴视力模糊，眼底检查可见视网膜出血、视盘水肿等。

实验室检查

HPS最常见的外周血表现为血细胞减少，常为两系或是三系血细胞减少。生化检查主要表现为谷丙转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶、甘油三酯升高；白蛋白降低；血清铁蛋白显著升高。凝血功能异常主要表现为纤维蛋白原含量明显降低。有中枢神经系统损害时脑脊液检查可见蛋白含量升高，淋巴细胞数量增多。骨髓细胞学检查找到组织细胞吞噬血细胞现象是重要特征。病理特征主要是良性组织细胞增生伴嗜血现象，增生的组织细胞主要浸润骨髓、淋巴结的淋巴窦和髓索、肝脏的肝窦和门脉区、脾脏的红髓。因此骨髓、肝、脾、淋巴结活检有特异性。

诊断标准

 由于HPS缺乏特异性的临床表现和实验室检查，因此其早期诊断非常困难，目前公认的HPS诊断标准由国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两条标准中任何一条时即可诊断HPS。

  （1）符合以下8条指标中的5条：①发热：体温>38.5℃，持续>7d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L（<4周的婴儿血红蛋白<100g/L），血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3.0mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到嗜血细胞且可除外其他恶性疾病；⑥血清铁蛋白≥500ug/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）≥2400U/ml。

除了上述的8项临床表现外，以下的临床表现和检查结果也可作为诊断HPS的依据：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，水肿，转氨酶升高，低蛋白血症，低钠血症，血脂代谢异常，脑脊液淋巴细胞增多、蛋白含量升高，肝脏组织活检呈慢性持续性肝炎表现。很多HPS患者早期骨髓检查不能发现噬血的典型表现，此时不能以此排除HPS的诊断。

  （2）分子诊断符合HPS：在目前已知的HPS相关致病基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27、Munc18-2等发现病理性突变。

治疗

原发性嗜血细胞综合征预后差，疾病进展迅速，建议尽早行骨髓移植术。继发性嗜血细胞综合征的治疗较为复杂。一方面必须积极治疗原发病，例如血液/淋巴系统肿瘤需行化疗，感染相关嗜血细胞综合征需抗感染治疗。在原发病治疗的同时应使用嗜血细胞综合征治疗方案来控制病情的发展。

目前国际上普遍采用HPS-2004方案治疗继发性嗜血细胞综合征，即在初始治疗时即合并应用环孢素A、依托泊苷和地塞米松。在初始治疗8周后，非家族遗传疾病经初始治疗获得缓解的患者可停治疗，凡确诊为家族遗传性疾病的患者或是非家族遗传疾病经初始治疗后本病仍持续或缓解后又复发的患者，须接受以地塞米松、依托泊苷、环孢素A为主的后续治疗，如有合适供者需尽早行造血干细胞移植。对于经初始治疗两周后神经系统症状仍进行性加重或异常脑脊液无明显改善的患者，建议予鞘内注射氨甲喋呤和泼尼松每周1次，连续治疗4周。

此外，在HPS的治疗过程中还应注重支持治疗，包括经验性应用广谱抗生素预防感染等。病毒相关性HPS应尽早治疗，如大剂量泼尼松和大剂量丙种球蛋白疗效确切，同时要补充凝血因子，改善疗效。EBV相关的HPS亦可应用HPS-2004方案治疗，早期应用VP-16至关重要。肿瘤相关性HPS的治疗视病情而定。若尚未治疗肿瘤就发生HPS，应针对肿瘤治疗同时治疗可能存在的感染；如在治疗肿瘤的同时出现HPS，且与感染有关，应停止化疗，联合应用糖皮质激素、VP-16及抗感染药物可能有效。对于急进性肿瘤相关HPS，可采用HPS-2004方案治疗，病情稳定后再考虑化疗和造血干细胞移植。

总结

嗜血细胞综合症致病因素复杂，临床表现多样，疾病进展迅速，缺乏特异性的诊断标准，目前该病的早期临床诊断还存在一定的难度，凡是持续发热1周经抗生素治疗效果不显著，肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤时应当怀疑HPS的可能，进行性血细胞减少的患者应尽早做排除HPS的检查。随着HPS发病机制的不断阐明以及治疗手段和经验的不断积累，该病的治愈率将会进一步提高，但需相关科室的临床医师给予高度重视，遇到可疑患者要有广泛的临床思维，及时做好诊断和鉴别诊断工作，检验医师或检验技师遇到有符合此病的检查结果，需多与临床沟通，做好辅助诊断工作。

此篇文章属于转载文章，来源：检验科。订阅号若有侵权或转载限制请联系我们（或在公众号下方留言），我们将第一时间联系您并进行删除。