抽象人蛋白质法尼基转移酶（FTase）催化C 15-法尼基脂质基团到多种重要底物蛋白质的位于COOH-末端四肽基序中半胱氨酸残基上，包括众所周知的Ras蛋白超家族。Ras蛋白的法呢基化对其正常的生理功能，及其致癌突变体的转化能力所必须。在过去的几十年中，FTase抑制剂（FTIs）被开发用于破坏致癌Ras的法尼基化作为抗癌剂，并且其中一些已经进入癌症临床研究。另一方面，FTase的一些底物被证明与其他人类疾病有关，包括Hutchinson-Gilford早衰综合征，慢性丁型肝炎和心血管疾病。在这篇综述中，我们总结了FTase在恶性转化，增殖，凋亡，血管生成，肿瘤细胞的转移和转移，以及最近FTIs的抗癌临床研究进展。还讨论了FTI对其他几种人类疾病的治疗前景。 1.简介类异戊二烯脂质对哺乳动物蛋白质的翻译后修饰，也称为异戊烯化，调节许多在生物过程中具有关键功能的蛋白质的细胞定位和活性。1真核细胞中广泛存在的蛋白质异戊烯化由法尼基化和香叶基香叶基化组成。人蛋白质法呢基转移酶（FTase，EC 2.5.1.58）是异戊二烯基转移酶家族中的三种酶之一，在翻译后修饰过程中催化法呢基二磷酸和蛋白质 - 半胱氨酸之间的化学反应。潜在的FTase底物包括小GTP酶Ras，Rheb和RhoB，磷酸酶PRL1,2和3，伴侣蛋白DnaJ，细胞质动力蛋白接头Spindly，以及核纤层蛋白。2 -5这些蛋白质一般含有CAAX（C =半胱氨酸，A =脂族氨基酸，而X =可变氨基酸）基序在其可通过FT酶识别其羧基末端。通常，脂质法呢基和Ras CAAX基序之间的法尼基化修饰包括四个步骤。在最初的步骤中，FTase将来自法呢基焦磷酸（FPP）的15碳法呢基类异戊二烯脂质通过共价连接到CAAX基序的半胱氨酸上。硫醚键，作为限速步骤。随后，将异戊烯化的蛋白质插入内质网（ER）中，并通过Ras转化的CAAX内肽酶1（RCE1）除去Ras的AAX氨基酸。然后，Ras中法呢基半胱氨酸的羧基将经历异戊二烯半胱氨酸羧基甲基转移酶（ICMT）催化的羧甲基化过程。最后，棕榈酰转移酶催化将两个棕榈酰长链脂肪酸基团加到法尼基化羧基末端半胱氨酸的上游半胱氨酸上，以获得对膜6具有亲和力的疏水尾部（图1）。 Ras蛋白的法尼基化修饰。FTase将15碳法呢基类异戊二烯脂质与CAAX基序的半胱氨酸连接，并使蛋白质插入ER中。然后通过RCE1在ER上除去Ras的AAX氨基酸，并通过ICMT将羧甲基连接到末端半胱氨酸上。最后，棕榈酰转移酶催化将两个棕榈酰长链脂肪酸基团加入到法尼基化羧基末端半胱氨酸的上游半胱氨酸中，以获得对膜具有亲和力的疏水性尾部。 Ras的法呢基化是Ras成熟为其生物活性形式的第一个也是最关键的修饰，并且FTase作为潜在的肿瘤治疗靶标具有浓厚的兴趣。7抑制FT酶的活性，可以抑制Ras活化，从而抑制其与人类肿瘤起始和进展的下游信号传导。除癌症治疗外，FTase的抑制已显示出在临床试验中治疗Hutchinson-Gilford早衰综合征和慢性肝炎的希望。8在本综述中，我们关注FTase抑制剂（FTIs）在癌症和其他人类疾病中实现治疗效果的分子机制。 2. FTI的发展已经开发了用于癌症治疗的FTI超过二十年，许多临床前研究表明，通过阻断几种关键的信号传导途径，FTI可以有效地抑制肿瘤生长而几乎没有毒性。已经开发了各种骨架，包括咪唑，噻唑，吡啶类似物，哌啶，三环，多环，苯并杂环，二苯甲酮，脂肪烃，吩噻嗪衍生物，中氮茚 - 查尔酮，3-芳基噻吩-2-羧酸，吲嗪衍生物，苯甲酰化N-亚基作为FTIs 9 - 16（图2）。五种化合物已进入临床研究，包括antroquinonol（1），tipifarnib（2），lonafarnib（3），BMS-214662（4）和L778123（5）（表1）。FTI的开发始于K-Ras的C末端CVIM-四肽作为药效团模型，其作为FTase的替代底物，然后经历了几代，其中使用氨基甲基苯甲酸和2-苯基-4-氨基苯甲酸取代“VI”二肽。之后，出现了CAAX和非硫醇FTI的非肽模拟物的新阶段，以分别解决拟肽FTI的低体内效力和不良药物作用。17一个伟大的化合物的数量已经测试通过细胞增殖，液体闪烁或荧光测定法，它是基于荧光的变化和伴随换档到较低的波长发射最大值某些荧光团，的18，19和一些显示出低微摩尔，甚至纳摩尔IC 50值。11，12，20 - 22此外，天然产物是酶抑制剂，的显著源23，24例如antroquinonol（1），其对FT酶抑制活性。21此外，计算机辅助药物设计利用靶标（基于结构）或已知具有生物活性的配体（基于配体）的结构知识，以促进有希望的候选药物的发现。25，26在我们以前的研究中，活性FTIs的面板已使用基于结构的虚拟筛选和药物化学的努力被报道，并且它们中的一些显示杰出的抑制活性具有低纳摩尔IC 50值27，28（表2）。 表格1FTI临床试验总结
a这些数据来自 https://。 b无资料。 表2最近确定的有效FTI的摘要
由SPR确定的 KD值。 b无资料。 c用从肿瘤细胞EC17中纯化的FTase测量化合物 17的IC 50值。 在已开发的FTI中，最广泛研究的FTI的tipifarnib（2）已进入癌症的III期临床试验，尽管迄今为止结果不令人满意。潜在的原因可能是存在替代的抗性途径，如活化的K-Ras的香叶基香叶基化。29有趣的是，FTIs也许仍然有效由致癌H-的Ras导致的癌症，由于不存在可替代异戊烯化。目前令人欣慰的临床前研究和正在进行的H-Ras突变癌症临床试验将为FTI的临床开发带来新的途径。29 FTase和癌症癌症是一种严重的疾病，其特征在于生长信号的自给自足，逃避细胞凋亡，对抗生长信号的不敏感性，无限的复制潜力，持续的血管生成以及组织侵袭和转移。30在这些蛋白质经历法尼基化，Ras蛋白中发现的突变在人类癌症中的约30％，特别是G12，G13和Q61，导致持续活化和生长的随后刺激。31 Ras蛋白是小G蛋白，在活性GTP结合状态和无活性GDP结合状态之间循环，它们需要通过膜结合法尼基化的生物活性。Ras蛋白的致癌突变不能从活性GTP结合状态“循环”到静止的GDP结合状态，导致组成型Ras信号传导。32一般地，Ras蛋白是涉及调节下游的Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号传导途径，并且是在癌症治疗中的重要靶标，特别是与Ras突变的癌症。33 - 35 此外，其他FTase底物，如Rho，RheB和Spindly，也与肿瘤的发生和发展有关，近年来的大量研究表明，这些蛋白质都参与调节恶性转化的关键信号通路，肿瘤细胞的增殖，凋亡，侵袭和肿瘤血管生成。 3.1。恶性转化恶性转化是细胞获得癌症特性的复杂过程。转化细胞具有几个特征，使它们远离正常细胞，包括延长寿命或不朽，以及快速分裂和增殖。这可能在正常组织中作为主要过程发生，或在先前存在的良性肿瘤中发生。原发性恶性转化的原因之一是基因突变，其包括Ras突变。通常，某些基因控制细胞分裂，生长，成熟和死亡。人类中的3种RAS基因（HRAS，KRAS和NRAS）是人类癌症中最常见的致癌基因，并且Ras蛋白是一些重要激酶级联的上游激活因子。36早期的实验证据表明，致癌Ras突变导致NIH3T3细胞的恶性转化。37 由于法呢基化对Ras膜结合的重要性，这种转化可以通过FTI逆转。根据实验验证，FTIs能选择性抑制Ras依赖性细胞转化体外38和倒退肿瘤生长的体内。39此外，的Ras V12最近已显示通过表观遗传学上失活Ras相关的糖尿病（RADD）基因，该基因然后下调RRAD并增加葡萄糖摄取相关联的介导致癌性转化。在最近的一项研究中，40 K-Ras-PAK1-Crk途径也被提出作为K-Ras突变肺癌发生的重要途径。41 因此，FTI可以在以下方面中选择性地抑制Ras依赖性恶性转化。 3.2。细胞增殖和细胞周期无限增殖是癌症的标志之一，并且它受与生长因子介导的基因调节相关的多种途径调节，例如Raf-MEK-MAPK。同时，癌细胞的特征在于持续的有丝分裂并且具有无序的细胞周期，这部分地导致细胞增殖失调。FTase靶向Ras，CENP-E，CENP-F和Spindly参与调节细胞增殖和细胞周期的关键调节分子。Ras作为将细胞表面受体与细胞内效应途径偶联的转导物，可通过诱导许多生长因子的成熟形式的转录和分泌来增强增殖，例如肝素结合EGF样生长因子（HB-EGF），转化生长因子α（TGFα），双调蛋白（AREG）。42同时，致癌Ras可以改变生长因子受体的表达。此外，像Ras这样的致癌蛋白上调许多转录因子，包括c-fos，血清反应因子（SRF），c-Jun，核因子-κB（NF-κB），含有ETS结构域的转录因子ELK1和激活转录因子2 （ATF2），其与细胞周期进入和进展有关，进而触发细胞周期蛋白D1的表达。43最近的一项研究表明，FT酶的抑制可以减少细胞增殖，这与降低细胞周期蛋白D1水平的相关性。44重要的是，致癌Ras还可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKIs），包括p27激酶抑制蛋白（p27Kip1或p27）和p21来抑制抗生长信号传导途径，从而引发DNA复制并促进细胞周期进程。45同时，以抵消DNA损伤，其可以阻碍增殖，致癌Ras调制ATR / Chk1的DNA损伤检查点的活化和上调的DNA损伤修复机制，例如BER和alt-NHEJ途径介体。46 此外，细胞质动力蛋白接头细胞的法呢基化和细胞外动能蛋白CENP-E在染色体的聚集和细胞定位到动粒的过程中是至关重要的。2，47此外，Rheb的（RAS同源物在脑富集）是正调节的mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）信号，不是用于替代异戊烯化的基板法尼基小GTP酶。48，49 FTI通过阻断Ras的法呢基化来抑制细胞增殖。JoséMendes 等。报道了L744832（6）在非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞中的抗增殖作用。50 FTI-276（7）可以抑制Calu-1细胞和A549细胞中H-和N-Ras的加工，并阻断人肺癌裸鼠和A549和Calu-1裸鼠的肿瘤生长。移植。51，52 FTI-277（8）也可以抑制肿瘤细胞的生长，如人肝癌细胞系HepG2中和Huh7，与RAS之间的p27Kip1和Bcl-2的表达增加，和改变的关联，RAF-1和BCL- 2。53其他FTase底物也可能有助于FTI的抗增殖能力。例如，FTI lonafarnib（3）可通过阻断CENP-E，CENP-F和Spindly的法尼基化来影响细胞周期，并改变CENP-E与微管的结合。2 FTI还可通过RhoB和p21抑制细胞增殖并诱导G0 / G1期阻滞。54 3.3。细胞凋亡细胞凋亡是一个复杂的过程，其源于平衡的分子作用，其与多种途径相关，并且来自正调节剂和负调节剂。55凋亡性细胞死亡是一种显著防御机制能够除去老化或异常细胞，预防疾病包括炎性反应和癌症。然而，癌细胞通常显示出破坏的凋亡功能和凋亡机制的异常。 机制上，众所周知的FTase靶标，通过几种效应途径，包括RasPI3K途径，发挥其抗细胞凋亡功能，通过激活NF-κB导致细胞凋亡抑制剂（IAPs）的上调。下调促凋亡蛋白BAK1和Ras-Raf途径，下调促凋亡转录抑制因子前列腺细胞凋亡反应4（PAR4;也称为PAWR）并上调抗凋亡蛋白BCL-2，BCL-X 大号和具有半胱天冬酶募集结构域的细胞凋亡抑制因子（ARC;也称为NOL3）。Ras-PI3K-AKT和Ras-Raf-MAPK途径均已显示磷酸化促凋亡蛋白BCL-2相关的细胞死亡（BAD）激动剂对丝氨酸136和丝氨酸122以及使BAD失活。另外，致癌Ras还通过未知机制诱导促凋亡CD95（APO-1 / Fas）基因的表观遗传沉默。43的K-ras与181位一个phosphomimetic残余物诱导细胞凋亡经由需要的Bcl-X的通路大号56和FTI可诱导一BCL-X DNA降解和细胞死亡大号其与基质附件关联依赖性方式。57 FTI可以通过破坏致癌Ras的生物学功能来恢复癌细胞中的细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。在人骨髓瘤细胞系（HMCL）XG-2，LP-1和U266中，FTI替比法尼（2）可以通过阻断Ras-MAPK和JAK-STAT途径诱导显着的和剂量依赖性的生长抑制和显着的细胞凋亡。58在Jurkat，H1299，MCF-7和A293细胞中，FTI lonafarnib（3）可以完全抑制由几种因子诱导的NF-κB活化和NF-κB调节的基因表达，并上调细胞凋亡。59此外，江K 等人。已经证明了FTI-277（8）可以抑制PI3K-AKT2介导的生长因子和粘附依赖性存活途径并诱导细胞凋亡。60在结肠癌细胞系OS187中，FTI替比法尼（2）可以在p53的帮助下促进细胞衰老和凋亡。61 Pelaia G. 等。表明FTI替比法尼（2）可能发挥促凋亡和抗增殖活性，这似乎是通过抑制Ras-Raf-MEK-ERK信号级联介导的。62最近，手霉素A（9）被证明抑制PI3K-AKT激活，并导致ROS积累和caspase-9的激活导致细胞凋亡。63 除了靶向Ras之外，FTI替比法尼（2）可以通过抑制Rheb诱导的丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR信号传导诱导细胞凋亡，然后在急性髓性白血病中剂量依赖性地上调Bax和Puma。64此外，FTIs手霉素A（9），FTI-276（7），和lonafarnib（3）诱导人癌细胞系的自噬，其可以作为细胞凋亡的伙伴诱导细胞死亡以协调的方式。65 3.4。血管生成病理性血管生成通过提供营养和氧气并作为肿瘤细胞的导管来刺激肿瘤生长，侵袭和转移。另一方面，肿瘤细胞中的致癌Ras可以通过增加通过许多效应途径控制血管生成的基因的转录激活或稳定mRNA并且可能增强其翻译起始来促进血管生成过程。66，67 首先，致癌Ras可激活多个信号级联，包括衔接蛋白Raf-Shc，PI3K-Akt通路和Raf-MEK-MAPK通路，以稳定促血管生成转录因子缺氧诱导因子1α（HIF-1α）。具有激活血管内皮生长因子A（VEGFA）启动子，电位68 - 71，随后上调内皮细胞增殖的诱导和新血管萌芽VEGFA-的关键角色的等级。43此外，致癌Ras可以通过增强VEGFA的环AMP依赖性转录上调VEGFA水平通过激活促血管生成酶环加氧酶2（COX2）。67通过COX2，致癌Ras还可以促进其他内皮生长因子介导的内皮细胞扩散和迁移，包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或FGF2）和血小板衍生生长因子（PDGF）。72此外，致癌Ras可能上调一些促炎细胞因子的表达，如白细胞介素（IL-8和IL-6）和趋化因子生长调节癌基因1（GRO-1），然后募集免疫细胞产生血管生成。生长因子，在转录水平。73，74此外，致癌Ras可以上调基质金属蛋白酶（MMP2和MMP9）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），67其可以分解细胞外基质（ECM），以释放那些促血管生成生长因子，如VEGFA和FGF2，75，76和下调新血管的负调节剂，例如血小板反应蛋白（TSP-1和TSP2），67，70，77可通过直接影响内皮细胞迁移和存活，以及通过间接影响生长因子动员来抑制血管生成。78，79 作为一个整体，致癌Ras以上述方式获得促血管生成作用，因此FTI可以抑制致癌Ras并发挥抗血管生成功能。FTI lonafarnib（3）似乎通过减少缺氧或胰岛素样生长因子1（IGF1）刺激的HIF-1α表达来抑制血管生成活性，并通过抑制HIF-1α与热休克蛋白90（HSP90）的结合来抑制VEGFA的产生，导致HIF-1α的蛋白酶体降解。80 FTI L744,832（6）可以减少表达活化的H-Ras的肿瘤中的缺氧，而tipifarnib（2）可以减少人脑胶质瘤异种移植物中的缺氧和MMP2表达，这两者都影响血管生成。81，82 FTI LB-42708（10）通过阻断肿瘤相关内皮细胞中Ras依赖性MAPK和PI3K-Akt信号通路，可以抑制VEGF诱导的肿瘤血管生成。83此外，FTIs被证明通过直接作用于内皮细胞，近年来，以抑制血管生成。84 3.5。细胞侵袭和转移肿瘤细胞的转移是癌症中最具威胁性和致命性的方面之一，其中细胞可以扩散到其他远处器官。进展是从恶变前病变到侵袭性癌和远处转移，并且致癌Ras赋予在从去极化到入侵，迁移和通过多种细胞过程的内渗的过程中具有转移潜能的细胞。85，86 首先，致癌Ras可以破坏上皮细胞的极化，从而使它们与原发肿瘤分离。在癌的发展过程中，上皮细胞可能失去其极性并获得“去分化的”纺锤形成纤维细胞形态，其通常被称为上皮 - 间质转化（EMT）。85，87此外，细胞侵袭与基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和MMP7有关，这些蛋白的分泌是异戊烯化敏感。88，89致癌Ras靶向钙依赖性E-钙粘蛋白受体及其相关的细胞质蛋白β-连环蛋白，其通过Ras-Raf-MEK-MAPK途径维持细胞间粘连连接以干扰细胞之间的相互作用。85，90对于这种效果，致癌Ras上调E-钙粘蛋白的转录抑制蜗牛和蛞蝓，刺激E-钙粘蛋白的蛋白水解降解和诱导E-钙粘蛋白启动子的甲基化。同时，致癌Ras还可以诱导E-钙粘蛋白-β-连环蛋白复合物的去稳定化和β-连环蛋白的重定位，从而通过转化生长因子-β（TGFβ）信号传导减弱相互作用。85信令TGFβ可以激活的Ras合作，以诱导上皮细胞去分化。85此外，致癌Ras的可下调整亚基促进稳定的粘合复合物的维护，同时增加的受体，其可能在转移中起作用的表达，和干扰细胞和基质之间的相互作用，表达，使得肿瘤细胞可以打破ECM的约束并入侵其他地方。43此外，FTI目标Ras和Rho家族GTP酶小都参与了整合素受体酪氨酸激酶（RTK）信号，这是肿瘤侵袭和转移是至关重要的。91，92 总之，致癌Ras（最常见的FTI靶标）在促进肿瘤转移中起重要作用。我们可以推测FTI可能有效预防肿瘤细胞的迁移。例如，lonafarnib（3）在人头颈癌中具有多种抗侵袭作用，包括阻断IGF-1受体途径，诱导IGF结合蛋白3和降低uPA和MMP的表达和活性。 -2。93 FTI-277（8）可以激活人癌细胞中E-钙粘蛋白介导的细胞粘附系统的功能，这与抑制癌细胞转移，94和FTI-277对FTase的抑制有关（8））可能是靶向Ras介导的乳腺细胞增殖，迁移和侵袭的有效策略。95在最近的研究，FTI moverastin（11）证明通过FT酶的抑制来抑制H-的Ras依赖PI3K-Akt途径和随后的细胞迁移。96最近，FTI被认为能够通过抑制HIF-1α-Snail途径来改善三阴性乳腺癌（TNBC）的侵袭性表型（图3）。97 3.6。H-Ras靶向的前景由于活化的K-Ras的香叶基香叶基化，其也可以使致癌K-Ras插入ER并发挥生物活性，许多FTI在临床癌症治疗中未能有效。有趣的是，具有H-Ras突变的癌症不受这种替代途径的干扰。H-Ras突变存在于约3.3％的人类癌症中。45一般而言，患有这些癌症的患者预后较差且治疗选择有限。H-Ras突变是甲状腺癌中发现的第二种最常见的Ras突变类型。并且还与皮肤和头颈部肿瘤相关，其具有相对高的发病率。98 在最近的临床前研究中，lonafarnib（3）仅在含有H-Ras，N-Ras和K-Ras的细胞系中抑制H-Ras突变细胞系中的肿瘤发展。99这一现象作出lonafarnib（3）具有有限的抑制活性，并且倾向于在多年的癌症的联合疗法进行研究。100 Tipifarnib（2已经证明阻断H-Ras法尼基化和膜定位，从而抑制H-Ras突变体甲状腺癌的生长和增殖。选择具有H-Ras突变的临床肿瘤患者可能代表了发现最有可能从FTI受益的那些患者的有希望的策略。因此，在2015年，FTI被重新评估为H-Ras驱动的癌症的靶向药物，这为尿路上皮癌和鳞状头颈癌提供了新的临床试验。值得注意的是，H-Ras突变肿瘤患者的分子靶向治疗符合癌症治疗的精准医学趋势。 4.哈金森 - 吉尔福德早衰综合症早衰，也称为Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS），是一种罕见的，致命的，严重的遗传性早衰症，其特征是多种疾病表型，包括茁壮成长，皮肤硬皮病变，脱发，骨质异常，和血管疾病。101，102已经证明，核纤层蛋白A（LMNA）的突变引起这种疾病。突变体prelamin A，progerin在靶向核边缘之前经历法尼基化以引起畸形核，因此我们可以通过干扰FTase 来抑制其不良功能（图4）。103，104 FTI在HGPS和慢性肝炎中的作用。在HGPS细胞中，FTase的抑制阻断突变体prelamin A，progerin的法尼基化，其随后靶向核边缘以引起畸形核。在慢性丁型肝炎中，FTase的抑制抑制大型肝炎三角洲抗原（LHDAg）的异戊二烯化，从而阻止其在HBV感染的细胞中与HBV表面抗原（HBsAg）形成病毒样颗粒（VLP），然后秘密并增加感染。 至于临床前评估，暴露于FTI PD169541（12），导致表达GFP-progerin的细胞和来自患者的HGPS细胞的核形态显着改善。104另外，与FTI ABT-100治疗（13）增加的脂肪组织质量，改进的体重曲线，降低的肋骨骨折的数目，和在LMNA改善骨条件HG / +小鼠中，其表现出类似于在人类HGPS表型耐心。105，106从该希望的结果在体外和体内模型促进了早衰患者的FTI临床试验，HGPS患儿的II期临床治疗试验结果提供了初步证据，即lonafarnib（3）可改善血管僵硬度，骨骼结构和听力状态。107另外，普伐他汀和唑来膦酸的组合疗法可以带来额外的骨矿物质密度的益处。108 5.慢性肝炎D.慢性肝炎是最严重的病毒性肝炎，影响全世界大约2千万HBV感染者。据报道，致病因子肝炎病毒（HDV）的重组需要FTase。抑制FTase抑制大型丁型肝炎抗原（LHDAg）异戊烯化，从而阻止其在HBV感染细胞中与HBV表面抗原（HBsAg）形成病毒样颗粒（VLP），然后分泌并增加感染。109显然，使用FTI可能有效干扰进一步的感染（图4）。 以前，FTI-277（8）和FTI-2153（14）被证明在基于小鼠的HDV感染模型中清除HDV病毒血症非常有效。并且FTI-277（8）已被证明可以防止产生完整的，感染性的HDV基因型I病毒粒子和HDV基因型III病毒粒子。110后在体内研究中，成功的相位2A线索已经在2015年完成的，这表明，治疗慢性肝炎d与lonafarnib（3）显著降低病毒水平。111同时，仍然有许多正在进行的临床试验，其可以提供FTIs在慢性HDV效力的进一步证据。 6.心血管疾病心血管疾病（CVD）是全球死亡的首要原因112，并且是发病和死亡的患者的慢性肾病（CKD）和糖尿病，其中主要原因之一113对尤其动脉粥样硬化和血管钙化。甲羟戊酸途径可能在这种血管病理学中起作用，因为它在胆固醇合成中起作用，并在几种关键细胞蛋白如Ras GTP酶的激活中起作用，这些蛋白参与调节许多细胞信号传导，分化，增殖，粘附。 ，迁移，细胞因子的产生和细胞凋亡。114，115此外，小GTP酶的Rho和其下游效应Rho激酶有助于GPCR激动剂诱导的血管收缩通过 Ca 2+致敏。116 FTI可防止GTP酶（如Rho，Rheb，Rac和Ras）的翻译后异戊二烯化，并中断血管病变中的信号传导。Igor G. Nikolov 等。已经证明FTI替比法尼（2）可有效减缓动脉粥样硬化和血管钙化的加速进展，因为它可通过对血管壁的全身和直接局部作用导致氧化应激和炎症减少，可能涉及Ras-Raf途径。114 A Ponnusamy 等。还证明了FTI-277（8）至少部分地通过激活下游PI3K-Akt信号传导和预防VSMC的凋亡来抑制血管钙化中的血管平滑肌细胞（VSMC）矿化。117 FTI-276（7）可能通过抑制Ras和ERK1 / 2磷酸化途径的激活来减轻心肌纤维化并部分改善自发性高血压大鼠的心脏重塑。118 FTI lonafarnib（3）通过直接靶向内皮细胞抑制动脉粥样硬化中的新血管形成，并通过显着损害中心体向其前缘的重新定向并中断FTase与细胞骨架蛋白之间的相互作用来干扰其运动性。119此外，FTI manumycin A（9）还可以预防成熟动脉粥样硬化的发展，同时减轻载脂蛋白E（apoE）缺陷小鼠的氧化应激（图5）。120 7.其他疾病通过抑制Rho GTP酶和Ras激活，FTI有可能减弱神经炎症性疾病中白细胞向CNS的募集，并治疗神经退行性疾病，如帕金森病，阿尔茨海默病（AD），精神分裂症，重症肌无力，多发性硬化症等。 。121，122邵武程等。表明蛋白质法尼基化的特异性抑制可能是有效治疗AD的潜在策略。123次优的轴突再生导致神经系统创伤和神经退行性疾病的后果，并且最近将FTI与GGTI结合鉴定为轴突生长的有效促进剂。124 FTase信号通过调节中性粒细胞中巨噬细胞-1抗原的中性粒细胞表达来阻断中性粒细胞浸润和组织损伤，在急性胰腺炎中发挥重要作用，FTI-277（8）可以改善胰腺炎的疾病表型。125此外，FTIs对急性肝功能衰竭的效果。替比法尼（2）通过抑制GalN-LPS诱导的caspase 3激活，炎性细胞因子产生和c-Jun N末端激酶，可以预防肝脏中的蛋白质法尼基化并显着减弱半乳糖胺（GalN） - 脂多糖（LPS）攻击小鼠的肝损伤和死亡率（ JNK）肝脏中的磷酸化，上调抗凋亡蛋白Bcl-xL，并保护原代肝细胞免受GalN /肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的细胞死亡。126 8.结论几十年来，FTI已被开发为抗癌剂，其中五种（antroquinonol（1），tipifarnib（2），lonafarnib（3），BMS-214662（4）和L778123（5）））经历过各种肿瘤的临床试验。有趣的是，近年来，越来越多的临床前和临床研究表明，FTI还对其他人类疾病具有治疗效率，例如早衰，肝炎，心血管疾病以及神经退行性疾病。在这篇综述中，我们总结了FTI对癌症治疗功能的目标和途径，并讨论了FTI对癌细胞增殖，细胞周期，细胞凋亡，血管生成和转移的影响。重要的是，最近的进展和前瞻性鉴定通过FTase在癌症中调节突变体H-Ras功能的关键机制似乎导致新的治疗策略具有更高的效力和改善的作用选择性，一些临床试验正在推广一系列精准药物，用于治疗使用FTI携带H-RAS突变的局部晚期肿瘤。此外，我们探讨了Hutchinson-Gilford早老综合症，慢性丁型肝炎，心血管疾病，神经退行性疾病，急性胰腺炎和急性肝衰竭中FTI的靶点和机制。 尽管大量研究揭示了FTI在治疗癌症和其他人类疾病中的治疗潜力和作用机制，但仍有几个重要问题需要解决。（1）观察到某些类型的癌症，包括某些血液系统恶性肿瘤，在临床前和临床实验中对FTI敏感，证明法尼基化蛋白质对某些人类肿瘤的增殖和存活至关重要。因此，需要更多的研究来揭示对某些人类肿瘤的恶性转化至关重要的FTase底物蛋白质。（2）靶向K-Ras或N-Ras法尼基化修饰的FTI的有效性已被阻碍其作为单一药剂的功效的替代抗性途径的激活所阻碍。因此，需要进一步研究FTI和其他靶向药物的药物组合，如异戊二烯化抑制剂（如GGTIs）和激酶抑制剂（如厄洛替尼）。（3）FTIs在临床试验中显示出治疗早衰和肝炎的前景。FTI未来发展的主要问题是缺乏可有效预测和反映临床反应的可用生物标志物。这些生物标志物的鉴定将使我们能够提高临床有效性并避免患者的毒性。（4）需要开展药物化学运动以开发更具体的FTI，因为某些FTI被发现为多靶点抑制剂。（3）FTIs在临床试验中显示出治疗早衰和肝炎的前景。FTI未来发展的主要问题是缺乏可有效预测和反映临床反应的可用生物标志物。这些生物标志物的鉴定将使我们能够提高临床有效性并避免患者的毒性。（4）需要开展药物化学运动以开发更具体的FTI，因为某些FTI被发现为多靶点抑制剂。（3）FTIs在临床试验中显示出治疗早衰和肝炎的前景。FTI未来发展的主要问题是缺乏可有效预测和反映临床反应的可用生物标志物。这些生物标志物的鉴定将使我们能够提高临床有效性并避免患者的毒性。（4）需要开展药物化学运动以开发更具体的FTI，因为某些FTI被发现为多靶点抑制剂。127值得注意的是，变构调节剂比传统的竞争性抑制剂几个独特的优点：改进的选择性，骨架的新颖性和独特性的药理学。128，129基转移酶的变构调节剂的发展应转化为充满希望的新候选药物对多种疾病。 |
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