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北京大学国际医院风湿免疫科 石连杰 2018年9月6-9日，一年一度的APLAR学术年会在美丽的台湾岛高雄市召开，会议邀请了来自中国大陆、中国香港、中国台湾、日本、印度、澳大利亚、法国、美国等欧美国家风湿病学家出席，会议内容涵盖了类风湿关节炎、骨关节炎、痛风、系统性红斑狼疮、系统性血管炎以及IgG4相关疾病等常见病及少见疾病的诊治进展，会议内容精彩而又丰富，让与会者能一享学术盛宴。 多年来系统性红斑狼疮的治疗取得的进展并不少。然而，相较于类风湿关节炎之进展仍相对缓慢。特别是狼疮肾炎的治疗，尽管多靶点方案诞生以及贝利木单抗（belimumab）的问世使得狼疮肾炎的缓解率进一提升，远期预后进一步改善，但是仍不理想。 值得鼓舞的是，本次会议狼疮板块内容精彩纷呈，带来的不仅仅是最新ACR/EULAR指南和/或推荐所涉及的内容，更有处在指南盲区中的、最前沿的临床研究成果，为临床医师在疑难、危重、复杂的狼疮患者治疗上开拓了思路。 会上，来自美国约翰霍普金斯大学的Michelle Petri教授用浓缩的30分钟时间深入浅出地讲授了“update on lupus nephritis”最精华的部分，其每一张幻灯、每一句话都堪称经典，而很多结论都是来自她们自己团队的力作，其关键内容有： （1尿蛋白肌酐比取代24小时尿蛋白定量是狼疮肾炎患者尿蛋白定量很好的选择。其实这一观点早在2009年SLICC颁布的新的系统性红斑狼疮分类标准中就被提及。这一方法的可靠性是多项国内外研究已验证的，值得信赖；另外，对于需要长期随诊并对疾病进行评估的SLE患者而言，这较24小时尿蛋白定量会增加患者依从性。然而，在国内实际临床工作中，很多风湿科医师并没有选择这一方法，可能是认知不足，也可能是部分医院尚未开展该项目。 （2）羟氯喹在狼疮肾炎的治疗地位进一步提高：持续的霉酚酸酯+羟氯喹治疗可以显著提高狼疮肾炎的临床应答率。 （3）活性维生素D对减少尿蛋白和降低狼疮疾病活动度与其它免疫抑制剂具有协同作用。 （4） 6mg或以上的泼尼松会显著增加器官损害的发生率至50%，且激素量越大，器官损害的发生率随之增加，0-6mg/d 泼尼松，危险系数为1.16，6-12mg/d 危险系数为1.5，12-18mg/d 危险系数1.64，大于18mg每天的泼尼松用量则为2.51. 而且泼尼松本身会增加心血管事件的发生。 （5） 霉酚酸酯在狼疮肾炎维持治疗中优势显著：相较于静脉环磷酰胺要更好，也更安全；相较于硫唑嘌呤，有研究显示两者相当，也有研究显示要优于硫唑嘌呤。 （6） 霉酚酸酯作为狼疮肾炎诱导缓解方案时，剂量要个体化：亚洲人群 2000mg/d，高加索人群 2000-3000mg/d，非裔美国人群 3000mg/d。 （7） 利妥昔单抗（美罗华）可显著改善狼疮患者补体水平、降低抗ds-DNA抗体水平，但对于狼疮肾炎的改善疗效并不确切，与安慰剂组相比，狼疮肾炎的改善并无差异。 （8） 贝利木单抗序贯与利妥昔单抗治疗狼疮肾炎，有小样本量研究证实有效，24周后，10/11的患者治疗有反应。 （9） 钙调蛋白抑制剂：相较于霉酚酸酯更有效（1.6倍），且显著降低严重感染的发生率。继环孢素和他克莫司后，另一个全新的钙调蛋白抑制剂Voclosporin已进入II期临床研究阶段。 （10） 综上，狼疮肾炎的治疗可能直接多靶点治疗方案会更有获益，生物制剂的治疗究竟是单用还是联合尚需进一步验证，维生素D可能阻滞肾脏纤维化进展。 当然，Michelle Petri教授的讲演内容远不止上述这几点，她对狼疮既有治疗策略进行了进一步优化，使其效益最大化，这对于绝大多数的风湿科医师比较受用的部分，同时我们也应参与进去，积累更多属于我们自己的经验。 临床实践中，狼疮肾炎患者接受上述规范的诱导缓解治疗却仍没有达到缓解的患者并不在少数，合并感染的狼疮患者治疗更为棘手，会让很多临床医师陷入困境。不过，在本次会议上，关于系统性红斑狼疮治疗的另一个会议板块给出了全新的治疗思考，该部分内容直接将狼疮的诊治进展推到了最前沿：低剂量IL-2与系统性红斑狼疮。这部分内容邀请了来自法国的David教授，来自澳大利亚的Di Yu 教授和北京大学人民医院的栗占国教授做了精彩的汇报。 David教授关于IL-2在SLE的研究成果先后在新英格兰医学杂志、Nature杂志等杂志发表，成为狼疮治疗的一个全新里程碑。Di Yu教授和栗占国教授是代表亚太区或东方国家在明确IL-2临床效果的基础上将IL-2治疗SLE的机制进行了更深入的阐述，其成果也先后发表于Immunity和Nature Medicine杂志。 系统性红斑狼疮患者外周血调节性T细胞（Treg）显著低于健康对照，IL-2其生物学功能之一是可以上调Treg，进而通过Treg的免疫调节作用，抑制B细胞分化为浆细胞，减少抗体的产生。David教授提到，除狼疮之外，他们正在将低剂量IL-2应用于更多的风湿性疾病，比如类风湿关节炎、干燥综合征等。Di Yu教授的报告中详细阐述了，IL-2如何影响Tfh、Treg及浆细胞的分化等过程。最后，栗占国教授从这一研究的立题、到临床验证、再到机制探索整个过程进行了详细汇报。该板块其核心内容： （1）低剂量IL-2起效迅速：可在1-2周内迅速改善皮疹、脱发等临床症状，也迅速改善补体及尿蛋白水平； （2）低剂量IL-2更为安全，不良反应较少：两个团队的现有临床证据提示低剂量IL-2对于SLE患者，不增加感染风险，甚至对于存在感染的患者会有获益；此外，其不良反应较少，主要为偶发的局部注射反应，极少部分患者会有低热； （3）低剂量IL-2可能在其它自身免疫病中有更广泛的临床适应症：初步研究结果提示治疗效果明显，但需要大样本量研究进一步验证。 当然，低剂量IL-2在狼疮治疗中仍有需要解决的问题，比如治疗的定位，诱导缓解还是维持；治疗的时长，长期或是短时间内；其更详尽的细胞免疫或体液免疫网络机制等问题，这需要更多的风湿病学者、临床医师投入到其中，以推动IL-2研究的进一步深入。 系统性红斑狼疮的诊断已不再是难题，如何更好的控制狼疮、达到迅速缓解、并持续维持缓解、进而改善远期预后，对于广大风湿科医师仍任重而道远。值得鼓舞的是，2018年的APLAR会议内容已然给我们带来了全新的视角，更多的线索和更充分的信心继续前行并寻找新的突破。  |
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